האם Topiramate תוכיח עצמה בטיפול לגמילה מאלכוהוליזם

האם Topiramate תוכיח עצמה בטיפול לגמילה מאלכוהוליזם

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1996 התפרסם מטעם בית הספר לרפואת הציבור, המסונף לאוניברסיטת הרווארד בבוסטון, דו"ח מרתק על הסיבות העיקריות לתחלואה עולמית, תמותה ונכות מגורמי סיכון ומחלות שונות. הדו"ח התמקד בשנים 1990 עד 2020, והתבסס על הידע שהצטבר בתקופת 5 שנים טרם כתיבת הדו"ח, ומעניין יותר שנעשתה בו הערכה עתידנית על מגמות תחלואה ציבורית 25 שנים לתוך העתיד. ובתוך 10 גורמי סיכון עיקריים שמשמעותם מכרעת בתחלואה "הציבורית", זוכה צריכת אלכוהול מוגזמת (להלן אלכוהוליזם) למקום של "אי-כבוד". נכון ל-1995 אלכוהוליזם היה אחראי ל-1.5% מכלל הפטירות בעולם, ועוד יותר מכך, יש לו השלכות חמורות מבחינה חברתית, ועלויות כבדות מהבחינה הכלכלית. יצויין שבארה"ב בשנת 2001 מספר האלכוהוליסטים לדרגותיהם הוערך ב-17 מיליון איש, או כ-12% מכלל המבוגרים במדינה זו, כאשר הסבירות לאלכוהוליזם גדולה פי-4 בגברים מאשר בנשים. אך המדאיג הוא במגמה של התגברות השתיינות בקרב ילדים ובני-נוער, ובהם התלות אף קשה ולעתים הרת-אסון.

אכן בשנים האחרונות טיפולים תרופתיים ופסיכולוגיים לצורכי-יתר של אלכוהול (abusers) הראו יעילות הולכת וגדלה בהפחתת השתייה המופרזת, שבאה לביטוי בהפחתה יחסית של תופעות הלוואי, התחלואה והתמותה עקב אלכוהוליזם. אך טיפולים אלה לא היו יעילים לכל השתיינים, ובמקביל להבנה הגְדֵלה של המאפיינים הנוירו-ביולוגיים של התלות באלכוהול, זוהו טיפולים תרופתיים חדשים ומשופרים.

אתנול הוא למעשה סם עם השפעות פיסיולוגיות מורכבות ומנוגדות. בעת ובעונה אחת הוא ממריץ, ומעורר ומגרה (stimulant), אך גם פועל כמרגיע ומשכך (sedative), ושתי תכונות אלה תורמות להתפתחות תלות באתנול לאחר שנחשפים לו באופן מתמשך. ההשפעות המעודדות של אתנול מגרות את האזורים הלימביים (limbic) של המוח, המתווכים ביצירת התחושות המענגות של סם זה, ומווסתות את הכמיהה להוסיף ולשתות. המנגנונים המוחיים הקשורים באלכוהוליזם מפעילים נירוטרנסמיטורים רבים, הכוללים דופאמין, אנדורפינים, סרוטונין, קנבינואידים (אותם חומרים דמויי-מאריחואנה המופרשים במוח באופן אנדוגני), GABA, גלוטאמאט וכן נוירופפטיד Y. מסתבר שדווקא ההשפעות המשככות של אתנול מביאות לתלות על ידי מעורבותם של הקולטנים במוח לנירוטנמיטור גלוטאמאט ול-GABA. הפסקת פתע בצריכת אתנול, גורמת לתסמיני גמילה שמתחילים בדרך כלל 12 עד 48 שעות לאחר הפסקת צריכתו, שיכולים להיות קלים ולהתבטא ברעד, חולשה הזעה ובחילה אך גם בפרכוסים הידועים כהתקפי-רום או אף אפילפסיה אלכוהולית. אך מעבר להתבטאות הפיסית של תסמיני גמילה מאתנול, ברמה התחושתית וההתנהגותית עלולים להופיע היפר-אקטיביות, דאגנות, דיכאון והפרעות שינה. הפסקת שתייה אצל שתיינים כבדים עלולה לגרום להלוּצינוֹזה אלכוהולית, מעין חזיונות שווא או "שמיעת" קולות מאיימים המשרים בהם תחושות אימה, תופעה העלולה להימשך ימים אחדים ומטופלת על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות ככלורפרומאזין. במידה ותסמיני הגמילה מאתנול אינם מטופלים, הם עלולים להחמיר עד לשלב הידוע כטירָפוֹן מרעיד או delirium tremens, ובו בלבול וחרדה הזעת-יתר והגברת דופק עלולים להתגבר עד לשלב של חוסר התמצאות קיצונית, תחושת אי-יציבות, רעד ואיבוד קואורדינציה. אין ספק שהחזרה לשתייה בחלק נכבד מאלה שניסו לחדול ממנה, צפויה עקב תסמיני גמילה אלה.

ההשפעות המגוונות של אתנול מרמזות מטבע הדברים למספר יעדים מוחיים בתכנון הטיפול הפרמאקולוגי בתלות באלכוהול. מספר תרופות המשולבות בסיוע ותמיכה קבוצתית פסיכולוגית משמשות היום בשגרת הטיפולים. בקבוצה הראשונה נכללים מעכבי האנזים אצטאלדהיד דהידרוגנאזה, כגון disulfiram וכן calcium carbimide, שעל ידי עיכוב האנזים האמור מביאים להצטברות של המטבוליט הרעלני אצטאלדהיד, וכמובן תחושת אי-נעימות בצריכת אלכוהול. אצטאלדהיד עלולה לגרום לסומק בפנים, לכאבי ראש עזים לפעימות לב מוחשות ולהזעה רבה תוך כ-10 דקות מצריכת האלכוהול. מעט מאוחר יותר עלולים להופיע בחילה עד כדי הקאה, ובהתאם תחושות אי הנוחות כתוצאה משתיית אלכוהול תוך שימוש בדיסולפירם קשות מכדי שיעודדו אנשים לצריכה נוספת של המשקה האלכוהולי. השימוש בדיסולפירם אסור על נשים הרות או על חולים במחלות קשות.

כדי להפחית את ההשפעות ה"חיוביות" והמעודדות של צריכת אתנול, ובכך להמעיט בכמיהה (craving) ובצורך להתמיד בשתייה, מטפלים בתרופות נוגדות-סמים אופיאטיים כגוןnaltrexone ו-nalmefene, אך גם tiapride הפועל כאנטגוניסט של הנירוטרנסמיטור דופאמין. אלה הלוקים במחלת כבד כמו הפאטיטיס אינם אמורים לצרוך naltrexone. תרופה אחרת, acamprosate, פועלת כמייצבת ומחלישה במידה מסוימת את ריגוש היתר של הקולטנים המוחיים לגלוטאמאט, ונמצאה מחלישה בעיקר את תסמיני הגמילה ארוכי-הטווח. תרופות סרוטונרגיות, המעכבות השפעת סרוטונין, הנכללות בקבוצת התרופות המכונות SSRI, וכן התרופה ondansetron הפועל כאנטגוניסט לקישור סרוטונין-3 לקולטן שלו, נמצאו כמפחיתות צריכת אלכוהול בתת-אוכלוסיות של צרכני שתייה כרוניים.

גם תרופות אנטי-אפילפטיות הידועות בהשפעתן המעכבת גירוי של תאי עצב, נבדקו ליעילותן בטיפול בנגמלים מאלכוהול הנמצאים בעיצומו של תהליך הדטוקסיפיקציה (או הניקוי מהסם). בתיאוריה, החומרים האנטי-אפילפטיים יכולים לשמש כתחליף לאלכוהול בהפחתת תסמיני הגמילה ארוכי הטווח, אלא שמספר הניסויים עם תרופות אלה קטן יחסית. מניסויים אלה משתמעת יעילות בהפחתת צריכת האלכוהול עכל ידי שימוש ב-carbamazepine ,gabapentin ואף חומצה וָלפּרוֹאית.

על אף ריבוי התרופות שנוסו עד כה בנושא הגמילה מצריכת אלכוהול, לא התגבשה הסכמה סביב תרופה זו או אחרת, כיעילה ביותר בתחום זה. לכן מתקבלים בברכה אם כי אך בתקווה מסויגת ממצאי המחקר שפורסמו במאי 2003 בכתב העת בריטי לנצט על ידי חוקרי המחלקה הפסיכיאטרית בסן-אנטוניו, טקסס. יש כאן דיווח מבטיח של ניסוי שנערך בשתיינים למשך 12 שבועות, עם החומר הקרוי Topiramate. זהו למעשה נגזר סוכרי (פרוקטוז) של סוּלפַאמָאט הפועל על ידי עיכוב הפרשת דופאמין בציר המֶזוֹלימְבּי של קליפת המוח ע"י עידוד בו-זמני פעילות GABA ועיכוב פעילות הנירוטרנסמיטור גלוטאמאט. משערים שמסלול דופאמינרגי המתחיל במזנצפלון במוח ומקרין לקליפת המוח וכן לאזור המוחי הידוע כ-nucleus accumbens הוא המתווך ומביא לתופעות של הגמול מצריכת אתנול תחושת הכמיהה. בשתיית אלכוהול, יש הפחתה בפעילות הקולטן ל-GABA, ומעודד פעילותו הנירוטרנסמיטורית של דופאמין. יתכן שאנשים המכורים לאלכוהול, מכילים יותר אתרי קישור מוחיים לגלוטאמאט, כולל אתרי קישור מטיפוס החומצה הקאינית (kainate) בהיפוקאמפוס המוחי, וכך מתאפשרת העברת האיתות הדופאמיני בחלקו המרכזי של המוח. אם אמנם הרעה בהתמכרות לאלכוהול נפתחת מפעולת הדופאמין, היה הגיון רב במחשבתם של הפסיכיאטרים מסן-אנטוניו, בנסיון לבחון את פעולת topiramate המקטין את שחרור הדופאמין ב-midbrain ומעכב את פעולת גלוטאמאט.

הניסוי כלל 150 גברים ונשים בגיל שבין 21- ו-65 שנה, כולם מוגדרים כבעלי תלות באלכוהול, כאשר הנשים בקבוצה הצהירו על 21 אירועי צריכת אלכוהול מדי שבוע והגברים בחבורה פנו לבר המשקאות 35 פעם מדי שבוע. מחצית מהמדגם טופלו באֵינבו (פלצבו) והמחצית טופלה במינונים עולים הדרגתית של topiramate החל מ-25 מיליגרם ליום עד לרמה מְרָבית של 300 מיליגרם ליום, משך 12 שבועות. בסיום תקופת הניסוי, ממנו אגב נשרו אך בודדים ביותר מתופעות לוואי מזעריות, התבררו הממצאים הבאים: בהשוואה לקבוצת האֵינבו המטופלים ב- topiramate הקטינו כמעט ב-3 את מספר השתיות ליום, ואף נרשמה בהם ירידה של 26% במספר הימים בהם לא שתו כלל. נתון חשוב אחר הוא בהבדל בין ניסוי זה לניסויים קודמים באותו תחום, הוא בכך שבניסוי עם topiramate לא התבקשו המשתתפים בו להימנע מצריכת אלכוהול ימים אחדים קודם לתחילת הניסוי. לפיכך, ניסוי זה מודד למעשה את יכולת התרופה להתחיל את תהליך הגמילה ולא לעזור בהמשכתו. חשוב לציין ש-topiramate כשלעצמו אינו חומר ממכר, ואין המטופלים מפתחים בו תלות. תוצאות ניסוי זה מבטיחות ביותר, אם כי כעת יש למצוא את המינון האופטימלי, כמו גם את משך הטיפול הרצוי.

השאיפה להיגמל מאלכוהוליזם, חרגה כבר מתחום העניין האישי של המתמכר לאלכוהול או לבני משפחתו הקרובים. המפגעים הבריאותיים בשתיינים כרונים הם רב-מערכתיים: נזק תזונתי הנגרם בגין תת ספיגה וחסר של ברזל, ניאצין (ובעקבותיו מחלות עור כפּלגרה) ויטמין B1 (תיאמין). ידוע על נזק לקיבה בצורת כיבי-קיבה, נזק לכלי הדם וללב המתטא בהפרעת קצב וכשל הלב, ואף נזק לבלוטת הלבלב. מעבר לתחלואת הכבד העלולה להתפתח בשתיינים כבדים לאורך זמן בעיקר בצורת שחמת או צמקת הכבד (cirrhosis) ובהמשך אף תרדמת כבדית (coma), נזכיר כאן בחטף את הנזקים הנירולוגיים האופייניים לאלכוהוליזם. תסמונת מוכרת היא אנצפאלופתיה ע"ש וֶרְניקֶה בה מופיעות תנועות עיניים לא רצוניות אנומליות (ניסְטַגְמוּס), תנועות חסרות קואורדינציה, בלבול ותפקוד עצבי לקוי. הסיבה לתסמונת זו בחסר של ויטמין B1 (תיאמין) הנגרם בשל הנזק בספיגת ויטמין זה בשתיינים. בהמשך עלולה להתפתח התסמונת הפסיכוזה ע"ש קוֹרְסָאקוֹף הנגרמת אף היא מחסר תיאמין בשתיינים כרוניים. כאן אופייני אובדן זיכרון, והמצאת בדותות וסיפורים חסרי שחר בניסיון לפצות על אבדן הזיכרון.

נזקי הגוף והפגיעה בתפקודים הכרתיים-התנהגותיים פגיעתם מתבטאת בעובדה שבארה"ב כ-50% מכלל התמותה עקב תאונות דרכים קשורה בשתיינות, וכמוה 50% של מקרי הרצח שם, ו-25% ממקרי ההתאבדות בארה"ב. התמותה השנתית בארה"ב ממחלות שנגרמו משתיָנות הגיעה בשנת 2001 ל-47 אלף מקרים. תוחלת החיים של השתיין הכרוני קצרה ב-10 שנים, ושתייָנות משפיעה בעקיפין בארה"ב על כ-54 מיליוני בני-הזוג וילדיהם של שתיינים. זו מכה של ממש. לכן אין תמה בכך שארגון אלכוהוליסטים אנונימיים (AA) נוסד בארה"ב עוד בשנת 1935 על ידי שני שתיינים כרוניים שביקשו "לצאת מן הארון", ולהביא את בעיית השתיינים חסרי השם אל התודעה הציבורית. אחד משני המייסדים היה רופא-מנתח, ובגלריית הנזקקים לתמיכה ולעצה ולגמילה במסגרת ארגון AA במרוצת השנים, רעיית נשיא אמריקני לשעבר, סופרים, ומדינאים, ואין-ספור דמויות מוכרות מתחום האמנות והבידור. כי זאת יש לדעת, הפיתויים ליפול בשבי האלכוהול רבים, אך חשוב להכיר בכך, ולנסות להיגמל משתייה יתרה זו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע