פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
Ponsegromab פועל על ידי התקשרות ל-GDF-15 בקיבה, וחסימת האחרון מתגובה עם glial-derived neurotrophic factor (GDNF)-family receptor α-like (להלן GFRAL). תכשיר זה עשוי להיות יעיל למקרי כחשון (cachexia) הפוגע לעתים קרובות בחולי סרטן. סימני כחשון באים לביטוי באיבוד לא מכוון של משקל, הן מרקמת השומן, כמו גם במסת השריר.
בנוסף, לפגיעה באיכות החיים, כחשון אחראי גם לתמותה של כ-30% מהחולים במספר סוגי סרטן.
בניסוי קליני בו השתתפו כ-200 חולי סרטן הסובלים מכחשון, אשר נבחרו באקראי לטיפול עם אחד משלושה מינונים של ponsegromab או פלצבו, נמצא שהתכשיר האמור הביא לעלייה במשקל של 1-3 ק"ג בממוצע במהלך תקופת טיפולים של 12 שבועות, בהתאמה עם מינון התכשיר. בהשוואה, מטופלי פלצבו הפסידו בממוצע כמחצית הק"ג בתקופת 12 השבועות.
קבוצת המטופלים במינון הגבוה ביותר, 400 מיליגרם, הרוויחה למעלה מ-5% ממשקל גופם, זאת על פי העומד בראש קבוצת החוקרים, Jeffrey Crawford, איש מרכז הסרטן באוניברסיטת Duke. על פיו, עלייה זו במשקל משמעותית קלינית למטופלים, כפי שדיווח ב-14 בספטמבר 2023 בכינוס האירופי של האונקולוגיה שנערך בברצלונה. תוצאות מחקר זה פורמו באותו יום ב-New England Journal of Medicine.
חולי הסרטן שטופלו עם המינון הגבוה ביותר של ponsegromab, דיווחן על תיאבון משופר, על פחות תסמינים של כחשון, ועל פעילות גופנית יותר פעילה מאשר אלה שטופלו עם פלצבו.
Ponsegromab גרם לפחות תופעות לוואי שהיו אמורים להביא לנטישת ההשתתפות בניסוי.
Ponsegromab הוא נוגדן חד-שבטי, המגיב כנגד GDF-15, הפועל במוח כנגד GFRAL.
מספר תכשירים נוספים הפועלים במוח באופן דומה, נמצאים כעת בשלבי פיתוח, אך נראה ש-ponsegromab הוא היחיד להגיע לשלב של ניסויים קליניים. עד כה, לא היו כל תכשירים מאושרים בארה"ב ובאירופה למניעת כחשון, ולפיכך התוצאות הראשוניות של הטיפול עם ponsegromab מייצגים "פריצת דרך" על פי Richard Dunne, מהחוקרים משתתפי הניסוי, חוקר בכיר במרכז הסרטן Wilmot בניו-יורק. כמו כן, בהודעה לעיתונות של חברת Pfizer יצרנית התרופה, החברה מודיעה על הגדלת היקף הניסויים הקליניים במהלך שנת 2025, שעשויים להביא לאישורה לטיפול על ידי הFDA.
הצורך הדחוף לטיפול בתופעת הכחשון בסרטן:
כחשון היא תופעה מוכרת בחלק מחולי הסרטן, בעיקר באלה בשלב מתקדם של המחלה. אך תופעת הכחשון מוכרת גם במטופלים עם תופעות בריאותיות אחרות כגון אי-ספיקת לב, ומחלת ריאות חסימתית (COPD).
בצורתו החמורה ביותר, כאשר איבוד רקמת שומן ומסת שריר נמשכת מספר חודשים ללא סיבה ברורה, יכולים להופיע תופעות של עייפות וחולשה, בנוסף לשינויים לא-רצויים בצבע העור, ובכלל ההופעה הפיזית.
ההשפעה הפיזיולוגית של כחשון, בייחוד זו בריאות ובלב, יכולה לגרום למוות. למרות שכחשון יכול להתרחש בסוגי סרטן שונים, הוא שכיח יותר באלה עם סרטן הלבלב, הראיות, המעי הגס, והגרון, בנוסף לסרטני דם ולסרקומות.
על פי Ramsay Camp איש המרכז לסרטן באוניברסיטת Baylor, המטפל בחולי סרטן הלבלב בהם כחשון היא תופעה שכיחה יחסית, השאלה הראשונה שאותה הוא שואל מטופל כזה היא האם הפסיד משקל לאחרונה, שכן כל איבוד משקל עלול להוות סימן לכחשון. אפילו במטופלים בשלבי סרטן מוקדמים איבוד מסת שריר ורקמת שומן , עלולה להשפיע על יכולתם לשאת טיפולים מכל צורה.
ההתכווננות כנגד GDF-15 ו-GFRAL:
שנים רבות חוקרים נאבקו עם הסוגיה של כחשון, ומה קורה לתאים ולאיברים שגורם לשריר להתדלדל ומה הסיבה לאיבוד התיאבון בחולים אלה.
בעשור האחרון, נעשתה פריצת דרך בהבנת הגורמים המשתתפים בכחשון, ובלימוד הטיפולים האפשריים למניעתו.
אחד הטיפולים המבטיחים ביותר הוא הציטוקין GDF-15, המסייע לתאים להגיב לשינויים בסביבתם. מספר מחקרים הראו ש-GDF-15 נמצא בריכוזים גבוהים בדמם של חולי סרטן עם כחשון.
מחקרים אלה ואחרים הראו ש-GDF-15 אינו רק סמן של כחשון, אלא גם פעיל בהגעתו לאזור מסוים בחלק האחורי של המוח. שם הוא משפעל חלבון המופיע בנוירונים וידוע כ-GFRAL, המשחק תפקיד בוויסות התיאבון. מחקרים אחדים מצאו שתכשירים הנקשרים ל-GDF-15 או ל-GFRAL, וחוסמים את האינטראקציה בין שני אלה גרמו לשיפור במשקל בעכברים עם כחשון.
עלייה במשקל, שיפור התיאבון והגברת הפעילות:
ניסוי כלל 187 מטופלים עם סרטן הלבלב, המעי הגס והריאות. על מנת ליטול חלק בניסוי על משתתפיו הייתה צריכה להופיע ירידה לא מכוונת של 5% במשקלם במשך ששת החודשים האחרונים, ואלה שבדמם נרשמה עלייה של ריכוזי .GDF-15
משתתפים בניסוי חולקו באקראי לקבלת הזרקה של שלושה מינונים של ponsegromab (100, 200 ו-400 מיליגרם) או להזרקת פלצבו, אחת לחודש למשך שלושה חודשים.
רוב משתתפי הניסוי כבר טופלו על ידי תכשירים אנטי-סרטניים רבים, ורובם מטופלים במהלך הניסוי עם תכשירים אלה, על פי Crawford. בנוסף, רבים מהמטופלים נמצאו עם ריכוזי GDF-15 הגבוהים פי-2 מהריכוזים הטבעיים של ציטוקין זה.
נמצא כמו כן שהמטופלים במינון הגבוה ביותר של 400 מיליגרם, העלו בממוצע 3 ק"ג במשקלם, ובנוסף לעלייה במשקל הם הגבירו גם את מסת השריר שלהם. רבים מהמטופלים דיווחו על שיפור ביכולת הפעילות הגופנית היומיומית שלהם. באלה מהמטופלים בקבוצת ה-400 מיליגרם, שנשאו על גופם מוניטורים, נמצאה בממוצע עלייה של 50 דקות של הפעילות הגופנית מדי יום, בהשוואה לפעילותם הגופנית בתחילת הטיפול.
על פי Dunne תופעות הלוואי של הטיפול אפילו במינון הגבוה ביותר של ponserromab, וזאת בהשוואה לתכשירי עידוד תיאבון מקובלים שונים.
בנוסף, תכשיר זה לא נמצא מפריע לתגובה של המטופלים לטיפולים אנטי-סרטניים מקובלים. על פי Crawford, כיוון שמדגם המטופלים היה קטן יחסית, ומשך הטיפול של 12שבועות היה קצר יחסית, יהיה צורך במעקב ארוך בהרבה במדגם גדול בהרבה. אכן, רבים ממשתתפי הניסוי בקשו להמשיך בניסוי תוך הזרקה שבועית למשך שנה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
02/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן