האם Plavix אמורה להיות הבחירה הטיפולית הראשונה למניעת אירוע מוחי חוזר?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שבץ מוחי הוא גורם משמעותי ביותר לסבל ולתמותה, ויש לו אף צד חשוך נוסף: בניגוד למקורבו מתחום המפגעים הקרדיו-וסקולאריים – התקף הלב, שמזהיר בדרך כלל על ביקורו הממשמש ובא על ידי תעוקת חזה ועוד כמה סימני מבשרי רעה, הרי ששבץ מוחי מגיח לרוב בחטף, מתוך הפתעה, מן המארב, ומכה ללא רחם.

אך אם לא עלה בידנו ברוב המקרים להתגונן בפני אירוע השבץ הראשון, אם שרדנו אותו, יש בידנו ברוב המקרים למנוע את האירוע המוחי השני המאיים להכות שוב.

יש כיום בידי הנוירולוג-המטפל פרוטוקולים מבוססים על ניסיון וראיות (evidence-based), לטפל במי שנפגע משבץ ומבקש להימנע מאירוע דומה נוסף.

באלה שעברו שבץ איסכמי נבחנה לאחרונה היעילות של הטיפול ב-clopidogrel  (המוכר יותר כ-Plavix) בהשוואה לטיפול באספירין משולב בתכשיר המשחרר באופן מושהה dipyridamole (טיפול הידוע כ-ER-DP), ונמצאה יעילות דומה לשני סוגי הטיפולים הללו, מה שהתפרסם בשנת 2008 ב-New England Journal of Medicine.

יש אף תכשיר חדש cilostazol, שנבחן בניסוי CAPS-2 (Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke), ואשר תוצאותיו התפרסמו ב-Lancet Neurology  ב-2010.

תכשיר זה שיוצר על ידי חברת התרופות היפאנית Otsuka, נועד במקור לטיפול באלה עם מחלת כלי-דם היקפיים, הבאים לביטוי בין השאר בתרחיש של צליעה לסירוגין (intermittent claudication).

תכשיר ה-cilostazol פועל כמעכב של האנזים פוספו-דיאסטראזה type 3 (PDE3), עם הדגש הטיפולי של הגברת רמת cAMP, מה שמביא להגברת הצורה הפעילה של PKA או protein kinase A, האנזים הכרוך ישירות במניעה של צימות של טסיות הדם וממילא מביא להפחתת תהליכי קרישת יתר. 

ניסוי CAPS-2 כלל 2,757 מטופלים גילאי 20-79 שנה שעברו שבץ במהלך 26 השבועות האחרונים ב-278 אתרים ביפאן. מטרתו הייתה לבחון את יעילות cilostazol (שם מותג Pletal) לעומת אספירין למניעת שבץ חוזר, ולהשוות את יעילותן ובטיחותן של שתי התרופות בחולים עם שבץ איסכמי שאינו כתוצאה מתסחיף לבבי.

חולים הוקצו לטיפול בסילוסטזול במינון של 100 מ"ג פעמיים ביום או לטיפול באספירין במינון של 81 מ"ג פעם ביום למשך 1-5 שנים.

בתקופה בין דצמבר 2003 לאוקטובר 2006, הוכנסו 1,379 חולים לטיפול בסילוסטזול, ואילו 1378 חולים טופלו באספירין.

ממוצע משך תקופת המעקב היה 29 חודשים. שבץ התרחש בשיעור שנתי של 2.76% בקבוצה שטופלה בסילוסטזול, לעומת 3.71% בקבוצה שטופלה באספירין (ביחס סיכון של 0.743).

אירועים של דמם (דמם מוחי, דמם תת-עכבישי, או דמם שהצריך אשפוז) התרחשו פחות בחולים שטופלו בסילוסטזול (0.77%) לעומת החולים שטופלו באספירין (1.78%). לעומת זאת, כאבי ראש, שלשולים, דפיקות לב, סחרחורות וטכיקרדיה היו שכיחים יותר בקבוצה שטופלה בסילוסטזול.

מסקנות מחקר זה מצביעות לכאורה על כך שסילוסטזול אינו נחות מאספירין, ואף ייתכן שהוא יעיל יותר מאספירין במניעת שבץ לאחר שבץ איסכמי. בנוסף, סילוסטזול גרם לפחות אירועים של דמם לעומת אספירין, מה שמביא למסקנה שניתן להשתמש בסילוסטזול למניעת שבץ בחולים לאחר שבץ שאינו כתוצאה מתסחיף לבבי.

הבסיס העובדתי לטיפול נוגד טסיות במניעה שניונית של שבץ:

אספירין שימש משך שנים רבות  במניעת אירוע מוחי חוזר, אך מטה-אנליזה שהתפרסמה ב-Stroke בשנת 2000 ואשר ניתחה את הנתונים משני מחקרים גדולים הגיעה למסקנה שאספירין מפחית אירועים חוזרים באופן מתון של 13% בלבד. היו אלה המחקר הסיני CAST או Chinese Acute Stroke Trial, והמחקרIST  או International Stroke Trial, שכללו ביחד 40,000 מטופלים. לעומת מטה-אנליזה זו, התפרסמו ב-Lancet בשנת 2009 מסקנות מחקר ATC או Antithrobotic Trialists’ Collaboration, והמסקנה כאן הייתה שאספירין מפחית ב-22% את הסיכון לשבץ חוזר.

מסקנת ניסויים אלה שהתפרסמו ב- new England Journal of Medicine ב-1989 וב-JAMA ב-2003, לא מצאו כל יתרון ל-ticlopidine על אספירין. ולעומת זאת, ניסוי CAPRIE או Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Iscemic Events שתוצאותיו התפרסמו ב-Lancet ב-1996, הראה ש-clopidogrel היה בעל עדיפות של כ-8.0% על אספירין במניעת אירועים מוחיים חוזרים.

ניתוח נתונים כוללני במסגרת הסקירה של Cochrane משנת 2009, מעלה שה-thienprridines יותר יעילים מאספירין בהפחתת אירועים מוחיים בשיעור ממוצע של 9%, ואילו ניסויי MATCH  משנת 2004 ו-CHARISMA משנת 2006, בהם בחנו את ההשפעה של טיפול משולב של אספירין עם clopidogrel בהשוואה לטיפול באספירין בלבד, ולא נמצא בהם יתרון משמעותי לטיפול המשולב.

ניסוי CHARISMA או Clopidogrel & Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherosclerosis Events, גייס 15,6903 מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה או עם מספר גורמי סיכון להיות מטופלים מדי יום ב-clopdiogrel (75 מיליגרם) ביחד עם אספירין במינון נמוך (75 עד 162 מיליגרם) בהשוואה לאלה שטופלו רק עם אספירין.

ההבדלים במניעת אירועים וסקולאריים היו זניחים (16.7% בטיפול המשולב לעומת 17.9% בטיפול באספירין בלבד, ולטיפול המשולב הייתה נטייה לאירועי דימום רבים יותר בהשוואה לאספירין בלבד (1.7% לעומת 1.3%).

ניסוי קליני חשוב אחר CARESS או Clopidogrel & Aspirin for the Reduction of Emboli in Symptomatic Cartid Stenosis שהתפרסם ב-2005 ב-Circulation, ואשר בחן אף הוא את הטיפול המשולב של clopidogrel ואספירין לעומת מונותרפיה באספירין, באלה עם היצרות עורקים תרדמניים (קארוטידים) של מעל 50%, מצא יתרון לטיפול המשולב בהפחתת תסחיפים ל-39.8% לעומת 58.0% מהמקרים, בלי הבדלים משמעותיים באירועי דימום נלווים.

בעת הזו של שלהי 2011 מתנהל ניסוי קליני נוסף תחת השם TARDIS  בו מנסים לבחון יעילות של טיפול משולש באספירין, clopidogrel ו-dipyridamole למניעת אירוע מוחי חוזר.

תופעות הלוואי של תרופות שונות הנוגדות טסיות:

אספירין, התרופה הנפוצה ביותר כנוגדת טסיות, ידועה לגנאי בהיותה עלולה לגרום לדימום בדרכי העיכול, בעוד שטיפול המשולב ER-DF של אספירין עם dipydimarole, ידוע כבלתי נסבל לעתים בהיותו גורם לכאבי ראש משמעותיים.

לעומת זאת clopidogrel יכול לגרום לשלשולים ולפריחה על העור, אך פחות בעייתי מאספירין בגרימת דימומים במעי.

יש לציין שהטיפול המשולב של אספירין ו-clopidogrel (ER-DF) מביא לאחוז גבוה יותר של אירועי דימום כלליים (4.1%) בהשוואה ל-3.6% בטיפול ב-clopidogrel בלבד, וכמו כן יותר מקרי דימום תוך-מוחי (1.4% לעומת 1.0%).

תופעות הלוואי היותר שכיחות בטיפול ב-cilostazole הן שלשולים, טשטוש, קצב לב מוחש, ופעימות לב חזקות (פלפיטציות).   

מטופלים שעברו אירוע שבץ איסכמי, הם גם אלה הסובלים במקביל ממחלה חסימתית ואיסכמית של הלב, והם נמצאים לכן בסיכון לאירוע שבץ חוזר ולאירועים קרדיו-וסקולאריים אחרים. אי לכך, וכדי למנוע אירועים כליליים וצרברו-וסקולאריים במטופלים אלה, יהיה זה הגיוני לבחור תרופה להגנה על המטופל מפני אירועים קרדיאליים ומוחיים גם יחד.

ל- clopidogrel יש מקום מוכח במניעה שניונית של מחלת לב כפי שהוכח בניסוי CURE שהתפרסם בשנת 2001 ב-New England Journal of Medicine.

תת-סוגים שונים של אירועי שבץ ואירועים איסכמיים חולפים (TIAs):

ידוע שיש פתופיזילוגיה שונה וסיכון שונה לתמותה משני סוגי השבץ המוחי, אלה  של כלי דם גדולים ואלה של כלי דם קטנים (הידועים כמקרי שבץ לקונארי).

אוטמים לקונארים כרוכים במפגעים של כלי דם קטנים ברקמת המוח העמוקה המהווים כרבע מכלל כל האוטמים המוחיים.

אוטמים לקונארים נכרכים באופן ישיר ליתר לחץ דם וסוכרת. קלה יותר בדרך כלל ביחס לחולים עם אוטמים מוחיים אחרים, עם שיעורי תמותה ונכות נמוכים יותר.

אולם, באופן פאראדוקסלי, דווקא חולים אלו נמצאים בסיכון גבוה יותר בטווח הארוך לתמותה ולסיבוכים כגון שבץ חוזר או שיטיון. לכן, יש להתייחס בחומרה יתרה לחולה לאחר שבץ לקונארי ולטפל בו סקירה של אוטמים לקונאריים מעלה כי התמונה הקלינית שלהם בזמן אשפוז או שחרור מאשפוז של חולים אלו  באגרסיביות בנוגדי צימות טסיות ,סטאטינים או על ידי איזון לחץ דם.

בה בעת שאין כל ראיה ישירה לכך ש-clopidogrel עדיף לטיפול בשבץ מסיבה של כלי-דם גדולים, הודגם שתרופה זו אינה נחותה בהשוואה לאספירין או לשילוב של אספירין ו-clopidogrel (ER-DF) בכל סוגי השבץ.

לאור נתונים אלה נראה ש-clopidogrel (Plavix) יכולה להיות בחירה טובה מאוד למניעת אירוע מוחי חוזר , ללא כל חשיבות על איזה שבץ מדובר. כיוון שרוב אלה עם אירועי שבץ מוחי סובלים גם במקביל ממחלת לב איסכמית, הם אמורים להיות מטופלים ב-clopidogrel כטיפול יחידני או לעתים בשילוב עם אספירין.

בנוסף, גם אם אין בסיס עובדתי לטיפול ב-clopidogrel במקרים של TIA, יש סבירות להניח שיש לטיפול זה יעילות דומה למניעה של מקרים חוזרים של TIA, שכן TIA ושבץ "מלא" הם חלק מאותו ספקטרום של מפגעים מוחיים. יש כמובן להמשיך ולעקוב אחר ניסויים קליניים עכשוויים עם cilostazole שכן גם תרופה יחסית חדשה זו נותנת תוצאות מעודדות.

כיוון שאירועים צרברו וקרדיו-וסקולאריים כרוכים אלה באלה, יש הגיון בבחירת תרופה שתהיה יעילה במניעת אירועים חוזרים בשתי הקטגוריות.

נראה שהבחירה טבעית לתכשיר המומלץ היא clopidogrel, בשל יעילותו המוכחת בשני סוגי האירועים האמורים, ובהן בשל רמת הבטיחות היותר גבוהה שלו. כיוון שהעלות של תרופה חשובה לא פחות בהערכת העלות-יעילות (cost-effectiveness) שלה, ניתן להסתמך על נתוני  NICEמשנת 2010, שמצאו שהגרסה הגנרית של clopidogrel, יעילה באותה מידה בטיפול בחולים עם שבץ איסכמי.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.