האם olaparib (שם מותג Lynparza) יהיה שובר השוויון במלחמה בסרטן השד?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

בימים אלה אושרה התרופה olaparib (Lyparza) על ידי ה-FDA לטיפול בסרטן שד גרורתי בנשים עם המוטציה
הגנטית המועברת בהורשה BRCA.

זהו אישור ראשון מסוגו לתרחיש האמור כאשר ברקע יש מוטציה ב-BRCA. תרופה זו מעכבת את אנזימי PARP או poly-ADP-ribose polymerases, המקטלזים את הטרנספר של
יחידות ADP-ribose רבות מ-NAD לחלבונים שונים. אנזימי PARP פועלים לתיקון DNA וכן הם פעילים בתגובות עקה של התא, באיתות
תוך-תאי, בשעתוק (transcription),
בוויסות תהליכי אפופטוזיס, בבניית כרומטין, ובהתמיינות (דיפרנציאציה) של התא.
תרופה זו אינה ממש חדשה והיא מאושרת לשימוש גם בישראל כבר משנת 2014 לטיפול בסרטן
השחלות של נשים עם מוטציית BRCA.

התרופה פותחה במקור על ידי צוות בריטי
באוניברסיטת שפילד, ונמכרה לחברת התרופות KuDOS Pharmaceuticals, ולאחר מכן לחברת AstraZeneca.

הבשורה שהביאה תרופה זו על פי Fong
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2009, הייתה שהיא פועלת כנגד גידולים סרטניים באלה עם מוטציות תורשתיות BRCA1 או BRCA2, הסובלים מסרטני שד, שחלות וערמונית. בדצמבר
2014, אושר Olaparib כטיפול יחידני על ידי ה-FDA וה-EMA האירופי, כאשר ה-FDA אישר תרופה זו לממאירות מתקדמת של סרטן
השחלות בחולות שכבר עברו שלושה או יותר טיפולים כימותרפיים, ואשר הגידולים בהן
נבעו ממוטציית BRCA
בתאי נבט (germline).  

מנגנון הפעולה של התרופה: כאמור olaparib מעכב את האנזים poly ADP ribose polymerase (PARP). המוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 הם תנאי הכרחי ליצירת מספר סוגי סרטן,
שעלולים להיות עמידים לטיפולים תרופתיים אחרים. יחד עם זאת, סוגי סרטן אלה מראים
לעתים רגישות מיוחדת שכן הם זקוקים באופן חיוני ל-PARP לצורך תיקון משגים ב-DNA, מה שעשוי לעזור להם להמשיך ולהתחלק. כלומר,
תרופות המעכבות באופן בררני PARP
עשויות להיות תועלתיות באותם סוגי סרטן הרגישים לטיפול זה (Menear וחב' ב-Journal of Medicinal Chemistry  משנת 2008, Rottenberg וחב' ב-Proceedings of the National Academy of
Sciences of USA
משנת 2008, ו-Hay
וחב' ב-Resaerch משנת 2009.

מחקרים קליניים: ניסוים קליניים ב-phase I הראו פעילות של התרופה בסרטני שד, שחלות וערמונית
בשלבי מחלה מתקדמים, שלא הגיבו יותר לתרפיה קודמת.
פעילות זו הייתה בולטת במיוחד במקרים של סרטן השחלות. בשנת 2009, ניסוים קליניים phase II עם olaparib החלו במקרים של סרטן השד, השחלה והמעי הגס. הפעילות
הבולטת ביותר הייתה במקרי סרטן השחלות, עם תגובה ב-7 מתוך 17 חולות נשאיות המוטציה
ב-BRCA1 או ב-BRCA2, וב-11 מתוך 46 מטופלות ללא מוטציות אלו.
יחד עם זאת, בדצמבר 2011 הודיעה חברת AstraZeneca על תוצאות ניתוח ביניים של תוצאות ניסוי phase II אחר, בו נעשה שימוש ב-olaparib לשמר את התגובה לאחר טיפול כימותרפי מוצלח
על בסיס פלטינום.
בחינת הנתונים הראתה שהיתרון המתבטא במשך ההישרדות-ללא-התקדמות-המחלה, לא תורגם
להארכה של הישרדות כללית, ולכן הוחלט להפסיק את התקדמות הניסוי ל-phase III, מה שגרם ל-AstraZeneca נזק של 285 מיליון דולר.
יחד עם זאת, כאשר נבחנו תוצאות הטיפול ב-olaparib בתת קבוצה של מטופלים עם מוטציות ב-BRCA, נמצא יתרון ברור של התרופה, שהצית מחדש את
העניין בה. בהתאם, הוחל בשנת 2013 ב-2 ניסויים קליניים phase III (SOLO-1 ו-SOLO-2 בחולות עם סרטן שחלות ומוטציות ב-BRCA (Moore וחב' בכינוס ASCO משנת 2014).

אישורי טיפול ואינדיקציות: בדצמבר 2014, ה-FDA ו-EMA אישרו טיפול פומי יחידני ב-olaparib במינון מומלץ של 400 מיליגרם פעמיים ביום. ה-FDA אישר טיפול זה בנשים עם סרטן שחלות מתקדם
נשאיות מוטציית gBRCAm
שכבר עברו שלושה טיפולים ומעלה של כימותרפיה ( Wiggansוחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015).
הודעה לציבור של EMA
ציינה שהטיפול ב-olaparib
היה צריך להינתן לא יאוחר מ-8 שבועות לאחר הטיפול בפלטינום, כאשר הגידול פחת
בממדיו או נעלם לחלוטין (Ledermann
וחב' ב-Lancet
Oncology
משנת 2014 וכן באותו כתב עת משנת 2015). 

ניסוי SOLO-2 עם 295 משתתפים, אישר את התועלת של Lynparza במטופלים עם מוטציית gBRCA, הדגים הפחתה של 70% בסיכון להתקדמות המחלה
או למוות עם משמעות סטטיסטית גבוהה (p<0.0001), ושיפור בחציון של ההישרדות ללא התקדמות
המחלה ו-19.1 חודשים לעומת 5.5 חודשים במטופלי פלצבו. 
ניסוי #
19
הראה ש-Lynparza הפחיתה את הסיכון של
התקדמות המחלה ומוות ב-65%, ושיפרה את 
החציון של ההישרדות ללא התקדמות המחלה במטופלים עם סטאטוס כלשהו של BRCA, גם כן במשמעות סטטיסטית גבוהה (p<0.0001) דהיינו 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים
במטופלי פלצבו. בנוסף לכך, מטופלים בניסוי 19 עם Lynparza בתור טיפול תחזוק, זכו לחציון משך הישרדות
של 29.8 חודשים לעומת 21.8 חודשים במטופלי פלצבו (הפרש של 27%).

השפעות לוואי: השפעות לוואי חמורות של Lynparza כוללות התפתחות של סרטני-דם או סרטני מח עצם
כגון myelodysplastic
syndrome/acute myeloid leukemia,
והיא עלולה גם להסב נזק לעובר ברחם אימו.
כמו כן נאסר על נשים מטופלות ב-Lynparza להיניק במהלך הטיפול בתרופה מפאת חשש
לבריאות התינוק הרך.

ב-20% מהמטופלים ההשפעות של מערכת העיכול
כוללות בחילה, עצירות הקאות, ירידה בחוש הטעם (dysguesia) ואיבוד תיאבון. כמו כן תיתכנה השעות של
עייפות, כאבי שרירים ומפרקים, ואנמיה כתוצאה מספירת דם נמוכה.
במינוני תרופה גבוהים מהמקובל תיתכן רדימוּת, נזלת, ודלקות של דרכי הנשימה
העליונות, כאבי ראש, הפרעות בליעה וסטומטיטיס (דלקת ריריות הפה).  ממצאי מעבדה שמוצאים ב-25% המטופלים או למעלה
מזה, הם רמת המוגלובין נמוכה, עלייה בנפח כדוריות הדם האדומות, ירידה בספירת
לימפוציטים, נויטרופילים וטסיות-דם, ועלייה בריכוז קראטינין בדם.  

סרטן השד הוא נכון להיום סוג הסרטן השכיח
ביותר בארה"ב. מכון הסרטן הלאומי של ((NCI מעריך שבשנת 2017, אובחנו 252,710 נשים
אמריקאיות עם סרטן השד, ו-40,610 מתו ממחלה זו באותה שנה.
בערך 20-25% מהמטופלות עם מחלת סרטן שד תורשתית, ו-5-10% מהמטופלות עם סרטן שד מכל
סוג, נושאות את המוטציה ב-BRCA.
כידוע הגנים BRCA מעורבים בתיקון של DNA פגום, ובאופן נורמאלי הם פועלים למניעת
התפתחות גידולים סרטניים. אלא שמוטציות בגנים אלה עלולות להוביל לסוגי סרטן אחדים,
כולל סרטן השד. כיוון ש-Lynparza
חוסם את פעולת האנזים poly ADP-ribose polymerase שאמור לתקן DNA פגום, ה-DNA בתוך תאים סרטניים עם מוטציה בגנים של BRCA הוא בעל סיכוי פחות לתיקון, מה שעשוי להאט
או לבלום את חלוקת ושגשוג תאים סרטניים.

חלפו 3 שנים מאז אושרה Lynparza לטיפול בסרטן השחלות, וכעת בתחילת 2018 הוא
מאושר לשימוש בחולות עם סרטן השד חיוביות למוטציה ב-BRCA ושליליות ל-HER-2 שהוא הקולטן ל-human epidermal growth factor receptor 2 , שכבר טופלו לפחות 3
פעמים על ידי כימותרפיה.
מטופלות שהן חיוביות ל-HER-2
היו צריכות מטופלות קודם לכן בטיפול אנדוקריני, או מוכרזות ככאלו שאינן מתאימות
לטיפול האנדוקריני לפני שניסו בהן את הטיפול ב-Lynparza. הבטיחות של תרופה זו נוסתה בניסוי קליני
אקראי ב-302 נשים שליליות ל-HER-2
ונושאות מוטציות ב-BRCA.

האישור מימים אלה של טיפול ב-Lynparza חל על נטילה פומית של התרופה בטבליות פעמים
ביום, ואמנם הטבליות נלקח פומית פעמיים ביום, בה בשעה שכמוסות הכילות התרופה,
נלקחות כ-4 כמוסות בכל פעם פעמים ביום.
הטיפול בסוג חדש זה של תרופה ביולוגית שאינה כימותרפית. אין כלל ספק, שגיזת הזהב
לטיפול בחולות סרטן שד עם מוטציות ב-BRCA, עדיין לא נמצאה. אך אין גם ספק שהמאמץ
המחקרי הפרמצבטי במאות מעבדות ברחבי העולם, לשפר ולהגדיל את ארסנל התרופות שתשמשנה
בעתיד לטיפול בסרטן השד, יוליד ביום מן הימים תרופה הקרובה עוד יותר להגדרה של
התרופה האולטימטיבית.
המחקר הרפואי חב למיליוני נשים בעולם שכבר חלו במחלה, ולמספר הנשים הגדול עוד יותר
שיחלו בה בעתיד.
חוב זה גדול עוד יותר כאשר אנו לוקחים בחשבון שמחלה זו אולי יותר
מכל סוג סרטן אחר פוגעת לעתים קרובות בנשים צעירות בשנות ה-20 וה-30 לחייהן,
המטופלות לעתים קרובות בילדים צעירים של ממש, וזהו תרחיש נוגע ללב עוד יותר.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.