האם Lorcaserin מביאה בשורה לתחום התרופות להפחתת משקל עם בטיחות גבוהה?

אם בוחנים את ההיסטוריה של תרופות שיצאו לשוק ב-20 השנים האחרונות כדי לסייע לנו להפחית במשקל, ניווכח לדעת שאחדות מאלה שקיבלו את אישור ה- FDA ויצאו לשוק, הוסרו בהמשך מעל המדפים בשל תופעות לוואי חמורות.

בשנת 2007 התרופה rimonabant הפועלת כאנטגוניסט של הקולטן הקנבּינוֹאידי, לא אושרה ע"י ה-FDA והורחקה אף מהשווקים באירופה כיוון שהגבירה את הסיכון להופעת דיכאון, דאגנות ואף מחשבות אובדניות.

בינואר 2010 הסוכנות האירופית לפיקוח על תרופות, המליצה להפסיק את השימוש בתרופה אחרת להורדה במשקל-sibutramine, שהוא שם גנרי של התרופה reductil, המשפיעה על מרכז־השׂובע במוח, על ידי העלאת רמת הנוירוטרנסמיטורים סרוטונין והאפינפרין במרווחים הבין־עצביים בין קצות־העצבים במוח. העלאת רמת הסרוטונין והאפינפרין במרווחים הבין־עצביים במוח מגבירה את שריפת האנרגיה על־ידי הגברת הפעילות הפיזיולוגית והגברת קצב חילוף־החומרים בגוף.

התברר בדיעבד בניסוי SCOUT, שעקב משך 6 שנים אחר כ-10 אלפי מטופלים בתכשיר האחרון עם מחלה קרדיו-וסקולארית ו/או סוכרת type 2, והצביע על הגברת הסיכון לאירועים כהתקפי לב או שבץ מוחי שהוגדרו כ"לא קטלניים", בהשוואה לפלצבו.

ממצאים אלה הביאו את ה-FDA לדרוש מהחברה המייצרת את סיבוטרמין להוסיף אזהרה שתכשיר זה אינו מומלץ לכאלה עם היסטוריה של מחלה קרדיו-וסקולארית, וה-FDA אמור היה לצאת לקראת שלהי 2010 עם הודעה נוספת באשר לבטיחות של סיבוטרמין.

אכן תרופות המכוונות למערכת פעולת הנוירוטרנסמיטור סרוטונין, הן בעלות רקע עשיר בתחום המלחמה בעודף המשקל והשאיפה להרזות.

התרופה fenfluramine, גורמת לשחרור של סרוטונין אנדוגני מתוך נוירונים או מתוך טסיות דם, אושרה על ידי ה-FDA כבר בשנת 1973.

בהמשך, בשנת 1996, אושר על ידי ה-FDA האיזומר dexfenfluramine בשל ההערכה שהוא אחראי לפחות תופעות לוואי מאשר תרופת האם שלו.

שתי תרופות הרזייה אלו היו כצפוי מאוד פופולאריות, כאשר הם נלקחו במשולב עם התרופה phentermine הדומה לאמפטמין בכך שהיא מגרה את מערכת העצבים המרכזית וגורמת לירידה בתיאבון.

מכיוון ששימוש כרוני בפנטרמין עלול לגרום לתלות פסיכולוגית חמורה הטיפול בו מוגבל לתקופה קצרה בלבד, עד 12 שבועות.

אך כבר ב-1997, הוסרו 2 התרופות ממשפחת fenfluramine מהשוק לאחר מספר דיווחים על תופעות לוואי חמורות כגון מחלת שסתום לב המיטראלי הידועה כאי-ספיקה של שסתום זה או mitral regurgitation, המתבטאת בכך שהוא אינו נסגר כאשר הלב דוחף דם לאבי העורקים, ואז דם דולף מהחדר השמאלי בשעת התכווצותו דרך השסתום המיטראלי לעלייה השמאלית.

בנוסף, נכרך השימוש ב-fenfluramine בהגברת הסיכון ליתר לחץ-דם ריאתי.

ההשפעה הלא רצויה של אותם תכשירים בלתי בררניים (non-selective) של פעילות סרוטונין (שהוא כידוע 5-hydroxytryptamine או  (5-HT, נובעת כנראה מכך שהם פועלים להגברת הפעילות של הקולטן הסרוטוניני 5-HT2B, קולטן המתבטא בתאי הביניים של שסתומי הלב וכן בתאי השריר החלק של עורק הריאה.

לעומת זאת, דיכוי התיאבון מתבצע בעיקר בתיווך של הקולטנים מסוג של 5-HT1B ו-5-HT2C, במוח ובמערכת העצבים המרכזית.

קולטני 5-HT2C ממוקמים כמעט באופן מוחלט במוח באזורי ה-choroid plexus, בקליפת המוח, בהיפוקמפוס, במוחון, בעמיגדלה, בתאלאמוּס, ובהיפותאלאמוס. השפעול של קולטני 5-HT2C בהיפותאלאמוס, נחשב כזה המעודד תחושת שׂובע, וממילא מקטין את התיאבון. לכן צפוי היה שהתכשיר הבא נגד תיאבון יפעל אמנם באופן יותר ספציפי על אותם תת-קולטנים של סרוטונין הקשורים לדיכוי התיאבון בעיקר עם 5-HT2C, ולא ישפיע כלל על הקולטנים 5-HT2A ו-5-HT2B.

אכן, התכשיר החדש שהוגש בדצמבר 2009 על ידי חברת התרופות Arena ל-FDA לצורך קבלת אישור, lorcaserin, פועל באופן סלקטיבי על קולטני 5-HT2C, פי-15 ופי-100 יותר חזק מאשר יכולתו לפעול על 5-HT2A ו-5-HT2B, בהתאמה.

ביולי 2010, התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקר רב מוסדי בארה"ב, מחקר שכונה BLOOM ((Behavioral Modification & Lorcaserin for Overweight & Obesity (Management בו השתתפו 3,182 אנשים בעודף משקל או אלה שהם שמנים ממש, כאשר המדד של מסת גופם BMI היה בממוצע 36.2 ק"ג/מ2, המבטא משקל גוף בהחלט כבד: להזכירכם, אדם שמן מוגדר כמי שערך BMI שלו גבוה מ-30.0 ק"ג/מ2, אך ליתר המחשה נציין שמי שיש לו ערך BMI של 36.2 ק"ג/מ2, וגובהו לצורך העניין 1.75 מ', שוקל 111.0 ק"ג.

משתתפי הניסוי שחלקו הראשון נמשך 52 שבועות, קבלו שני טיפולים יומיים של תרופה זו או של פלצבו, כל אחד מהם במינון של 10 מיליגרם, כאשר כל משתתפי הניסוי עברו ייעוץ דיאטתי במהלכו.

בתום 52 שבועות אלה בקבוצת הפלצבו המשיכו לקבל טיפול פלצבו, ואילו אלה בקבוצת מטופלי ה-lorcaserin, חולקו באופן אקראי לכאלה שהמשיכו לקבל תרופה זו כאשר החצי השני של קבוצה זו המשיך בטיפול בפלצבו, כאשר כל הטיפולים היו במסגרת של סמיות מוחלטת. חלקו השני של הניסוי נמשך עוד 52 שבועות.

התוצאות נראות מבטיחות: לאחר 52 שבועות בקבוצת מטופלי ה-lorcaserin נרשם איבוד משקל שהיה גדול ב-3.6 ק"ג בממוצע מאיבוד המשקל בקבוצת הפלצבו: בקבוצת התרופה איבוד המשקל הממוצע מקץ שנה היה 5.8 ק"ג, בעוד שבקבוצת הפלצבו איבוד המשקל הממוצע היה של 2.2 ק"ג.

לאחר שנה, אלה שטופלו ב-lorcaserin והמשיכו לקבל תרופה זו שנה נוספת, הפחיתו בממוצע עוד 2 ק"ג במהלך הטיפול בשנה השנייה, בעוד אלה ממשתתפי הניסוי שטופלו ב-lorcaserin במהלך השנה הראשון, ועברו לטיפול בפלצבו במהלך שנת הניסוי השנייה, עלו במשקל בממוצע ב-2 ק"ג לאחר שנת הטפול השנייה.

מטבע הדברים בסוג כזה של ניסויים קליניים לקופה ממושכת יחסית של שנתיים, בפרט כאשר מדובר בניסוי הבוחן נושא של הורדה במשקל, המצטייר אצל אנשים רבים כגובל בתחום "הפיקנטריה הרפואית", ההיענות (compliance) של אלה שהחלו בניסוי, במובן של התמדה עד סיומו המתוכנן מקץ שנתיים אינה גבוהה במיוחד. בהתאם, רק 50% מאלה שהחלו אותו השלימו את מלוא השנה הראשונה, ובין אלה שהמשיכו לשנה השנייה של הניסוי רק 36%, השלימו אותו. אף על פי כן הניתוח הסטטיסטי של מסקנות הניסוי תקף בהחלט.   

היעילות של lorcaserin בהפחתת משקל, היא מעט פחותה מזו של התכשירorlistat  להפחתת משקל, הפועל על בסיס עיכוב של האנזים lipase המפרק שומנים, ויעילותו פחותה במקצת אף בהשוואה ל-sibutramine.

אלא שיתרונו של lorcaserin ביחס לשתי התרופות האחרות המובילות שוק זה, היא בבטיחותו, ובתופעות לוואי צנועות יותר.

התרופה האחרונה אינה מגבירה את הסיכון של בעיית שסתומי-לב, אינה מגדילה את הסיכון ליתר לחץ דם ריאתי, ואינה גורמת לדיכאון או למחשבות אובדניות. יתרון נוסף של lorcaserin שהוא מקנה שיפורים קלים אמנם, אך משמעותיים מבחינה קלינית, במדדים נוספים של סוכרת וסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית.

נפרט כאן אחד לאחד את אותם מדדים "משניים" בהם ניכרה השפעה של lorcaserin:

1. היקף המותניים פחת ב-6.8 ס"מ בממוצע בהשוואה להפחתה של 3.9 ס"מ בקבוצת הפלצבו.

2. BMI פחת בממוצע ב-2.1 ק"ג/מ2 , בהשוואה ל-0.78 ק"ג/מ2 במטופלי פלצבו.

3. לחצי הדם הסיסטולי/דיאסטולי פחתו בממוצע ב-1.4/1.1 מ"מ כספית, בהשוואה ל-0.8/0.6 במטופלי פלצבו.

4. סך כולסטרול ירד ב-ממוצע ב-0.9 מיליגרם לדציליטר בהשוואה לעלייה של 0.57 מיליגרם לדציליטר בפלצבו.

5. רמת טריגליצרידים ירדה ב-6.15 מיליגרם לדציליטר בממוצע, לעומת ירידה של 0.14 מיליגרם לדציליטר בפלצבו.

6. רמת הסוכר גלוקוזה (בצום) ירדה ב-0.8 מיליגרם לדציליטר ועלתה ב-1.1 מיליגרם לדציליטר בפלצבו.

7. רמת CRP פחתה ב-1.19 מיליגרם לליטר, אך רק ב-0.17 מיליגרם לליטר בפלצבו.

8. רמת פיברינוגן פחתה ב-21.5 מיליגרם לדציליטר בממוצע, בהשוואה לירידה של 10.6 מיליגרם לדציליטר בפלצבו.

יתרון זה בולט עוד יותר, על רקע הבעייתיות הקלה של תרופות להפחתת משקל דוגמת rimonabant ו-sibutramine, שאינן מפחיתות את לחץ דם, את קצב פעימות הלב, או את רמת כולסטרול-LDL, מה שהיה צפוי במקביל לאיבוד משקל.

בניסויים הקליניים המקדימים עם lorcaserin עד כה נרשמו תופעות לוואי קלות בנוסח הדבקות של דרכי הנשימה העליונים, כאב ראש נסבל, טשטוש קל ובחילות, אך כל אלה לא הביאו להבדלים משמעותיים בפרישה מהניסויים הקליניים: בקבוצת ה-lorcaserin פרשו בשל תופעות לוואי 7.1% מהמשתתפים, לעומת 6.7% פרישה מסיבות אלה בקבוצת הפלצבו.

ה – FDA בבחינה מחודשת של הבקשה לאישור התרופה lorcaserin באוקטובר 2010, החליט שבצורתה הנוכחית היא אינה ראויה לאישור בשלב זה. אכן, טיפול תרופתי להפחתה במשקל הוא נושא כבד משקל, ואנו עדיין מאמינים בשיטות היותר בדוקות, בטיחותיות וזולות להפחתת משקל: אכילה יותר מרוסנת בעיקר של מזון מהחי ופעילות גופנית יותר נמרצת וסדירה.

תרופות ותכשירים להפחתת משקל, אולי מסייעים להפחתה קלה במשקלו של הצורך אותן, אך טובים יותר למשקלן הבורסאי של החברות המנפיקות אותם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע