האם desmopressin תקל על מצוקת הנוקטוריה – הטלת שתן לילית מרובה ותכופה?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הנוקטוריה היא הטלת שתן לילית מרובה ותכופה, וההתייחסות אליה היא יותר
כאל תסמין מאשר כאל מחלה.
ואמנם הסיבות לנוקטוריה מגוונות, והיא יכולה להופיע כתופעת לוואי של תרופות מְשַתנות,
או שהיא תופיע כסמן הן למצבים שפירים כגון שלפוחית שתן היפר-אקטיבית, כתוצאה
של שגשוג שפיר של בלוטת הערמונית בגיל המתקדם, או בגלל שלפוחית שתן בעלת
כושר אצירת שתן נמוכה, אך גם בעקבות מפגעים חמורים יותר כגון אי-ספיקת לב גדושה,
סוכרת, סרטן הערמונית או אי-סדירויות של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה.
אלה הנמצאים בעשור השביעי לחייהם ואף מבוגרים יותר, הם מטבע הדברים המתלוננים
היותר שכיחים על נוקטוריה.
אכן היקיצות התכופות, לעתים אף 4 או 5 פעמים במהלך שינה טרופה, הם מטרד שאין להקל
בו ראש. לא תמיד בגיל המדובר קל להירדם מחדש, וכך הופכת שנת הלילה לקצרה בהרבה ממה
שאנו מצפים ממנה, ולתחושת עייפות, חוסר רגיעה ואין- אונים.  

בתאריך 3 במרס 2017, אישר ה-FDA את השימוש בתרסיס אפּי (שם
מותג Noctiva) ל"טיפול בהשתנה מרובה ותכופה בלילות
למבוגרים המתעוררים לפחות פעמיים במהלך השינה כדי להתרוקן".
לדברי יצרני התכשיר האמור, חברת Serenity Pharmaceuticals, נוקטוריה היא תרחיש שכיח המשפיע על למעלה מ-89 מיליון מבוגרים
בארה"ב. התרסיס המאושר על ידי ה-FDA מכיל חומר הדומה במידה
רבה ל-desmopressin
acetate, והאישור ניתן רק לאחר
שנבחנו הסיבות להתרחשות הנוקטוריה, והתבצע גם איסוף שתן של 24 שעות לבחינת פרמטרים
נוספים בשתן.

כדאי להקדיש דברי הסבר אחדים על תרופת ה-desmopressin, שנועדה לשימוש במקרים של סוכרת תפלה (diabetes insipidus), הרטבה לילית, ורמות גבוהות של urea בדם, בין השאר.
תופעות לוואי של desmopressin הן כאבי ראש, שלשולים והיפונתרמיה.
רמה נמוכה של נתרן בדם עלולה לגרום פרכוסים, ואין להשתמש בה במקרים של אלה הסובלים
מבעיות כליה משמעותיות או על ידי אלה עם רמות נתרן נמוכות בדם. תרופה זו היא גרסה
סינתטית של ההורמון arginine vasopressin (הידוע גם כ-ADH או anti-diuretic hormone) שהוא פפטיד המכיל 9
חומצות אמינו המופרש מבלוטת ההיפופיזה ותפקידו להגביל ולהמעיט את מתן השתן.
בהשוואה ל-vasopressin, חומצת האמינו הראשונה ב-desmopressin עברה דאמינציה, וכמו כן ארגינין בעמדה 8 עבר
שינוי סטראוכימי מצורת dextro לצורת levo. יש לציין ש-desmopressin אושר על ידי ה-FDA בארה"ב כבר בשנת 1978, והוא מופיע ברשימת "התרופות
החיוניות" של ארגון הבריאות העולמי.

מנגנון הפעולה של desmopressin:
תכשיר זה פועל כאמור על ידי הגבלת כמות המים המורחקת בשתן. הוא פועל
ברמת מערכת איסוף השתן הכלייתית על ידי התקשרות לקולטני V2 המשפיעים על תעלות ה-aquaporin באופן המגביר את הספיגה
מחדש של מים מהשתן. יתרון חשוב של desmopressin על vasopressin רקומביננטי הוא בכך שהוא נהרס לאט יותר בהזרקתו לגוף, ולכן נזקקים
לטיפולים פחות תכופים.
בנוסף, ל-desmopressin יש רק השפעה מועטה על לחץ הדם, בה בשעה ש-vasopressin עלול לגרום ליתר לחץ-דם עורקי, על ידי שהוא
מעודד הפרשה של ACTH, המגביר באופן בלתי-ישיר תגובתיות של קולטני
α-1 בשריר החלק שבדופן כלי הדם, ובכך מגביר את לחץ הדם.

מספר מחקרים הראו ש-desmopressin אינו מעודד הפרשת ACTH, ולכן אינו מעלה ישירות את לחץ הדם.

המודיפיקציה הקלה של התכשיר Noctiva, היא על ידי הוספה של cyclopentadecanilide שהוא חומר שאינו פעיל בתרופה, שנועד להגביר
את ספיגת desmopressin ברירית האף, שהרי תכשיר זה ניתן כתרסיס אפי.

למעשה הפנייה הראשונה של חברת Serenity ל-FDA לאישור התכשיר הייתה בשנת 2008, אך כיוון ש-2 ניסויים אקראיים,
כפולי-סמיות ומבוקרים כנגד פלצבו לא הוכיחו יעילותם, התבצעו 2 ניסויים חוזרים עם מינוני
תכשיר גבוהים יותר. שני הניסויים העוקבים כללו נבדקים בני 50 שנה ומעלה, עם שתיים
או יותר אפיזודות של מתן שתן במהלך הלילה.
לא נכללו בניסויים אלה נבדקים עם סוכרת בלתי מאוזנת, אי-ספיקת לב, כשל כלייתי,
היפונתרמיה, ועוד 19 קריטריונים נוספים. בין 1,045 המשתתפים בניסויים אלה, הגיל הממוצע
היה 67 שנה, כאשר 60% מתוכם היו גברים.
הקריטריון לבחינת השפעת התכשיר, היה ירידה של מספר האפיזודות של נוקטוריה בהשוואה
למספרן בתחילת הניסוי במהלך 12 שבועות של הטיפול.
המספר הממוצע של אפיזודות נוקטוריה היה 3.3 ללילה בתחילת הטיפול, והוא פחת ל-2.1
אפיזודות בקבוצת הפלצבו ול-1.9 אפיזודות בקבוצת ה-desmopressin.

ההתלבטות של ה-FDA לפני מתן האישור הייתה
ניכרת. בה בשעה שהיתרונות של desmopressin  להפחתת נוקטוריה הייתה צנועה בהשוואה לפלצבו,
הסיכונים נראו משמעותיים. ואכן אישור התכשיר ניתן עם אזהרה מחשש להיפונתרמיה מסכנת
חיים. בשני הניסויים הקדם-קליניים המתוארים, 15 מתוך 695 המטופלים (2.2%) שטופלו
ב-desmopressin חוו היפונתרמיה מתונה (126-129 מילימול'/ליטר)
בהשוואה לאפס מתוך 349 מקבוצת המטופלים בפלצבו, ואילו 5 מתוך 695 מטופליdesmopressin  (0.7%) חוו היפונתרמיה חמורה (מתחת 125 מילימול'/ליטר),
בהשוואה למטופל אחד בלבד בקבוצת הפלצבו (0.3%) שחווה היפונתרמיה חמורה.
כל אלה שחוו היפונתרמיה חמורה היו בגיל שמעל 65 שנה. נרשמו גם 5 מקרי מוות במהלך
הניסויים הקדם-קליניים של Noctiva או במהלך
מעקב ההמשך אחר המשתתפים בניסויים אלו, אם כי ה-FDA קבע ש-5 מתוך חמשת הפטירות לא הייתה כלל קשורה לתכשיר הנבחן. כל
מקרי המוות התרחשו בקרב אלה בקבוצת המטופלים ב-desmopressin ואף לא מקרה אחד של פטירה בקבוצת הפלצבו.

הוכחה נוספת לדאגה שהביע ה-FDA ביחס לבטיחות של desmopressin נעוצה בעובדה שבעוד שבשנת 2007 אושר התכשיר
הזה גם לילדים, הרי שבגרסה הנוכחית שאושרה נאסר השימוש בתכשיר לילדים בגיל 6 שנים.
זאת בתגובה ל-61 מקרים של פרכוסים בהשפעת התכשיר כאשר בשני מקרים נפטרו המטופלים.
באוקטובר 2016, וועדה מייעצת של ה-FDA, התכנסה לישיבה בבקשה
לבחון את נתוני הפרטים של desmopressin בה נכחו גם
מטופלים. בישיבה זו המסקנה של חמישה חברי ועדה הייתה שיש לאשר את התכשיר: כל חמשת
חברי הוועדה הצהירו על כך שיצרני התכשיר מימנו את נסיעתם לכינוס הוועדה בוושינגטון
וחבר הוועדה השישי הצביע על כך שסיכוני השימוש בתכשיר גדולים מההטבות הגלומות בו.
אך בסך הכול, וועדה זו קבעה שהיפונתרמיה היא תופעה נדירה בקרב המטופלים בתכשיר.
אחדים מחברי הוועדה הביעו חשש שמא ישתמשו בתכשיר אלה שלא נכללו בניסויים הקדם
קליניים, ולמרות כל אלה, התכשיר אושר כיעיל, וברוב של 14 נגד 4 שהתכשיר שיתרונותיו
עולים על סכנותיו. 

האישור לשימוש של desmopressin מטיל אור על מספר היבטים
של פיתוח תרופות ודרך אישורן.
ראשית, ישנן סכנות מובנות בהמלצה על תרופות המטפלות בתסמינים בלי שיש התייחסות
לתהליך הופעת המחלה האחראית לתסמינים אלו.
לדוגמה, למטופל עם היפר-גליקמיה חמורה יכולות להיות פחות אפיזודות של נוקטוריה אם
הוא מטופל ב-desmopressin, אך השימוש בתכשיר זה עלול להביא לדחייה של
טיפול תרופתי הרלוונטי לסוכרת שלו, ולהחמיר את מצבו הרפואי.
שנית, התקנה המוכרת כ-Food, Drug & Cosmetic Act, דורשת רק שתרופה חדשה
תראה "ראיות ממשיות של יעילות" לפני שהתרופה יכולה להיות מאושרת לשימוש
נרחב, אך אין דרישה לכך שתרופה זו תפגין מוֹעילוּת (אפקטיביוּת) ממשית.
לעתים, משמעות הדבר היא שאם יצרן התרופה מדגים בדרגת משמעות סטטיסטית הנמוכה
מ-0.05 שהתרופה, בהשוואה לפלצבו, מפחית או מגביר ריכוזו של מדד מסוים, הרי שזה
מספיק לאישור התרופה. אך הבדל זה אינו בהכרח מתורגם למועילות קלינית משמעותית.

במקרה של desmopressin acetate, נמצאה בקבוצת הפלצבו
הפחתה דומה במספר אפיזודות הנוקטוריה, בהשוואה להשפעה בקבוצת המטופלים בתרופה.
נתונים של "הצלחה צנועה" זו אינם תמיד באים לביטוי בפרסומות ובהודעות
לציבור על תרופה שאושרה לשימוש רחב. לכן רופאים כמו גם מטופלים לא תמיד מקבלים
המידע המרבי על ההשפעות הטיפוליות של תרופה זו.
על מנת להתמודד עם מגבלה זו, מספר חוקרים בכירים המליצו על הכללת ""Drug Fact Box, או נתונים המתארים את יתרונות השימוש
המעשיים של התכשיר החדש (Schwartz ו-Woloshin ב-Proceedings of the National Academy of Sciences USA משנת 2013).

היכולת של תרופה לזכות באישור של ה-FDA על בסיס של
משמעות סטטיסטית משביעת רצון, ולא על בסיס של משמעות קלינית, עלולה להיות בעייתית
בעיקר כאשר השפעת התרופה צנועה והסיכונים הכרוכים בשימוש בה אינם זניחים.
התרסיס האפי של desmopressin acetate לדוגמה, הגביר אפיזודות
של היפונתרמיה, אם כי לעתים נדירות. אך במקרה של desmopressin המרכיב הפעיל היה בשימוש עשרות שנים. לכן, החדשנות שבתכשיר
התרסיסי מוגבלת, ובחירת החברה מייצרת התכשיר לנסות מודיפיקציה של התכשיר הוותיק,
אולי לא הייתה פורצת דרך דייה.

הדוגמה של desmopressin מראה שבעידן המודרני בו
מספר האישורים של תרופות חדשות נמצא בקו עלייה מתמיד, חיוני עוד יותר שרופאים
יבחנו את הנתונים של תרופה זו ויביאו אותם ללא כחל וסרק לידיעת המטופלים שלהם.
הניחוש המלומד הוא ש-desmopressin אינו עומד להיות הפתרון
המקווה לבעיית הנוקטוריה, ונראה שמיליונים רבים של מבוגרים בעולם כולו עוד ימשיכו
לדשדש בחשיכה לחדר השירותים כדי לרוקן את השלפוחית הסוררת, עוד לפני שנזכה לפתרון
תרופתי של ממש.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.