האם bempedoic acid תגשים ציפיות להפחתת רמת כולסטרול-LDL לאור ניסויים קליניים מוקדמים? חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

ניסויים בטיפול עם bempedoic acid על רקע טיפול בסטטינים
באלה עם hyper-cholesterolemia:
ניסוי phase 2a
שנמשך 8 שבועות ב-58 מטופלים ב-6 מרפאות בארה"ב. הטיפול בתכשיר ניתן למטופלים
לאורך זמן עם atorvastatin
במינון יומי של 10 מיליגרם, ללא תופעות לוואי רציניות, והוא נסבל היטב. הטיפולים
בתכשיר נעשו במינונים יומיים של 60, 120, 180 ו-240 מיליגרם ונמצאה הפחתה של 22%
ברמת LDL, בעוד שאלה המטופלים עם atorvastatin וטופלו בנוסף בפלצבו חוו
ירידה של 10% ברמת LDL
(0.0001p<).

בניסוי נוסף, רב-מוסדי, כפול-סמויות ומבוקר כנגד פלצבו, השתתפו 134 איש עם רמת
בסיס של LDL
שבין 115-220 מיליגרם/דציליטר המטופלים ב-atorvastatin (עד 20 מיליגרם ביום), או ב-simvastatin (פחות מ-20 מיליגרם
ליום), או ב-rosuvastatin
(פחות מ-10 מיליגרם ליום), או ב-pravastatin (מחות מ-40 מיליגרם ליום), שטופלו בנוסף עם bempedoic acid במינונים יומיים של 120
או 180 מיליגרם או בפלצבו, למשך 12 שבועות. 

התכשיר הנבחן הפחית את רמות LDL עד 24%, משמעותית יותר
מאשר פלצבו (0.0001p<),
כאשר הוסף לטיפול בסטטינים.
התכשיר הפחית גם את רמת apo B
בהשוואה לפלצבו אם כי בדרגת משמעות נמוכה יותר (p<0.05). טיפול ב-180 מיליגרם ליום
הפחית את רמת CRP
ב-30% בהשוואה לפלצבו עם 0% (אך בדרגת מובהקות נמוכה של p=0.08).לא נרשמה השפעה על רמת HDL או על טריגליצרידים.
רמת הבטיחות, הסבילות או נטישת הניסוי כתוצאה מאי-נוחות הייתה דומה לזו שנמצאה
בקבוצת הפלצבו (Ballantyne
וחב' ב-Circulation
משנת 2015). בסך הכול, השפעת bempedoic acid בהפחתת LDL
כאשר התכשיר ניתן במשולב עם סטטינים, נראית פחות בולטת מהשפעת תכשיר זה בהינתנו כ-monotherapy. נראה שהסיבה לכך היא
בחפיפה של מנגנוני הפעולה של bempedoic acud ושל סטטינים. 

השפעת bempedoic acid כמונו-תרפיה
ובשילוב עם ezetimibe
במטופלים שאינם סובלים טיפול בסטטינים:
ניסוי של Thompson
וחב' ב-Journal of Lipidology משנת 2015, בחן טיפול של 8 שבועות ב-56 איש בחמישה מרכזים רפואיים
בארה"ב, כאשר 37 מתוכם טופלו עם bempedoic acid. משתתפי הניסוי סבלו מהיפר-כולסטרולמיה אך לא היו זמינים לטיפול
בסטטינים בגלל תופעות הלוואי של האחרונים, בעיקר בהתכווצות שרירים, כאבי שרירים
וחולשת שרירים.
לאחר תקופת התנקות של שבועיים מטיפולים בתכשירים להפחתת כולסטרול, טופלו המשתתפים
במינונים של 60, 120, 180 ו-240 מיליגרם למשך שבועיים, או עם פלצבו. רמת LDL פחתה עד 32%, לעומת ירידה
של 3% במטופלים בפלצבו (0.0001p<). תופעות הלוואי היו קלות ואיש לא נטש בגללן את הניסוי. הטיפול ב-bempedoic acid הביא לירידה של עד 42%
ברמת CRP, לאחר 8 שבועות של טיפול,
בהשוואה ל-0% במטופלי פלצבו (p=0.0022). 

בניסוי של Thompson וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology
משנת 2016, נבדקה השפעת bempedoic acid
על 348 מטופלים עם רמות LDL
גבוהות, מתוכם 177 איש עם אי-סבילות לסטטינים, ו-171 איש ללא אי-סבילות זו, ב-70
מרפאות בארה"ב. היעילות של הפחתת רמת LDL של טיפול יחידני עם bempedoic acid לעומת טיפול יחידני עם ezetimibe הראתה יתרון של 30% לראשון מבין השניים.
גם הפחתת CRP
הייתה גדולה ב-40% בטיפול עם bempedoic acid בהשוואה ל-ezetimibe. במטופלים שקיבלו במשולב את שני התכשירים האחרונים, נרשמה ירידה
ברמת LDL של עד 48%, וטיפול משולב
זה נמצא בטיחותי ונסבל.  

הניסוי הרחב והעדכני ביותר שבחן השפעה
ובטיחות של bempedoic acid
בתחום ההפחתה ברמת LDL,
הוא ניסוי רב-ארצי phase 3 שנערך בין
ינואר 2016 לפברואר 2018 ב-Imperial
College בלונדון, לואיוויל-קנטקי,
אוניברסיטת מילאנו, חברת  Esperion
Therapeutics באן-ארבור-מישיגן, ו-Baylor College ביוסטון, שהתפרסם על ידי Ray וחב' ב-New England Journal of Medicine
במרס 2019.
הניסוי היה אקראי ומבוקר שכלל משתתפים עם מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית, או כאלה שהם
הטרו-זיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית.
משתתפי הניסוי היו בעלי רמת LDL של לפחות 70 מיליגרם/דציליטר, וכולם טופלו עם סטטינים או עם
תכשירים מפחיתי LDL
אחרים.
בניסוי נכללו 2,230 מטופלים, שחולקו באקראי ל-2 קבוצות: 1,488 נבחרו לטיפול עם bempedoic acid ואילו 742 משתתפים היוו
את קבוצת הפלצבו.
הגיל הממוצע של משתתפי הניסוי היה 61 שנה, ו-73.0% ממשתתפיו היו גברים, 22.0% היו
לבנים, ו-97.6% מתוכם היו בעלי היסטוריה של אירועים קרדיו-וסקולריים. מבין משתתפי
הניסוי, 6.6% צרכו סטטינים במינון נמוך, 43.5% צרכו סטטינים במינון ממוצע-מתון,
ו-49.9% צרכו סטטינים במינון גבוה.
בין משתתפי הניסוי, 7.7% צרכוezetimibe  או כטיפול יחידני או בנוסף
לסטטינים, ו-3.6% מהמשתתפים צרכו פיבראטים. הרמה הממוצעת של LDL בין כל המשתתפים בבסיס
ניסוי זה הייתה 29.4±103.2 מיליגרם/דציליטר.

לאחר 12 שבועות של טיפול, נמצא ש-bempedoic acid הפחית את הרמה הממוצעת של
LDL ב-19.2 מיליגרם/דציליטר,
מה שמשקף ירידה של 16.5% ברמת LDL מרמתו בבסיס הניסוי.
ירידה זו ברמת LDL,
הייתה משמעותית גבוהה יותר מאשר הירידה שנמצאה בקבוצת הפלצבו (p<0.001). חלק מהמשתתפים המשיכו
בניסוי באותם תנאים עד 52 שבועות. תופעות לוואי שליליות היו זהות בין אלה שטופלו
ב-bempedoic acid
בהשוואה למטופלי פלצבו (78.5% לעומת 78.7%, בהתאמה).
ברוב המכריע של המקרים, תופעות הוואי הוגדרו כקלות עד מתונות (84.1% במטופלים
בתכשיר, ו-88.0% במטופלי פלצבו). תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו דלקות גרון ואף,
כאב או התכווצות שרירים, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות או בדרכי השתן, כאבי
מפרקים, תחושת טשטוש ושלשולים, כאשר כל אלה הופיעו במידה דומה ב-2 קבוצות
המטופלים.
גם ההתרחשות של תופעות לוואי חמורות היו מעטות יחסית ודומות ב-2 הקבוצות: 14.5%
בקבוצת ה-bempedoic acid
ו-14% בקבוצת הפלצבו. נטישת הניסוי בגין תופעות לוואי הייתה מעט גבוהה יותר בקבוצת
התכשיר (10.9%), לעומת 7.1% בקבוצת הפלצבו. האחוזים של אלה שנטשו את הניסוי בגלל
כאבי שרירים, היו נמוכים בשתי הקבוצות: 2.1% בקבוצת התכשיר, ו-1.9% במטופלי פלצבו.

מוות שנגרם במהלך 30 הימים מאז הטיפול
האחרון, דווח ב-0.9% מבין המטופלים ב-bempedoic acid, לעומת 0.3% בקרב מטופלי פלצבו. יחד עם זאת, 40% ממקרי המוות
המדווחים בקבוצת התכשיר היו כתוצאה מסרטן (לרוב סרטן ריאות) שאובחן רק כאשר הניסוי
כבר היה בעיצומו.
שאר הפטירות היו ממחלת לב קשה, או מספסיס שנגרם לאחר ניתוח להסרת כיס מרה, מאוטם
מוחי או מפסבדו-ציסטה בבלוטת הלבלב.
בכל מקרה אף לא אחת מהפטירות הייתה קשורה להשפעה ישירה של התכשיר עצמו.
תופעות לוואי שליליות המוגדרות כאי-סדירות של פעילות הלב התרחשו ב-10.6% ממטופלי
התכשיר וב-11.6% ממטופלי פלצבו.
השכיחות של עליות נשנות (פי-3 יותר מרף הנורמה העליון) באנזימים של תפקודי כבד
(טרנסאמינאזות) או ברמת creatine kinase (פי-5 מהרף
העליון של תחום הנורמה המבטא פגיעה בשריר), הייתה נמוכה יחסית בשתי קבוצות
המטופלים (0.5% בקבוצת התכשיר, ו-0.1% בקבוצת הפלצבו. העליות ברמת הטרנסאמינאזות
היו זמניות וקצרות, ללא כל קשר למתן התכשיר.

ההתרחשות של תופעות לוואי משמעותיות הקשורות
לשרירים, כגון כאבי או חולשת שרירים, הייתה דומה ב-2 הקבוצות, ואילו הופעה של
שיגדון (gout)
הייתה מעט גבוהה יותר בקבוצת התכשיר מאשר בקבוצת פלצבו (1.2% לעומת 0.3%).
טיפול ב-bempedoic acid הביא
בתחילתו לירידה קלה בסינון הגלומרולרי בכליות (GFR), אך בהמשך הטיפול חזר
תפקוד הכליות לרמתו בבסיס הניסוי.
השכיחות של הופעה חדשה של סוכרת או החמרת סוכרת קיימת, הייתה נמוכה יותר בקבוצת
התכשיר מאשר בקבוצת הפלצבו (3.3% לעומת 4.0%, בהתאמה). 

יעילות bempedoic acid ביחס למדדים ביולוגיים
אחדים:
לאחר 24 שבועות טיפול הפחית התכשיר האמור את הרמה הממוצעת של LDL ב-18.2% לעומת 14.0%
בטיפול בפלצבו (p<0.001).

השפעת התכשיר לאחר 12 שבועות טיפול ביחס לפלצבו על רמת סך-כולסטרול הייתה בהפחתה
של 11.1%, ההשפעה על רמתapo B  הייתה בהפחתה של 11.9%, וההשפעה על רמת CRP הייתה בהפחתה של 21.5%.
בכל שלושת הפרמטרים האחרונים הפחתת גורמים אלה על ידי התכשיר בהשוואה פלצבו הייתה
משמעותית סטטיסטית, p<0.001).
נראה אם כן שתכשיר חדש זה, הוא בעל פוטנציאל להתווסף לארסנל התכשירים שמטרתם לפחית
רמת כולסטרול-LDL.

חסימת האנזים ATP citrate
lyase ומשמעותו לגבי הפחתת רמת LDL בדם: *ETC-1002 הוא הכינוי
הקודם של bempedoic acid.      

ב-20 במרס הודיעה חברת Esperion Phamaceutical Inc.
במסיבת עיתונאים על כך שה-FDA קיבל חוות דעת חיובית על התכשיר, והצפי הוא שהאישור הסופי יינתן
במהלך שנת 2019. אנו נמצאים אם כך בנקודת הזמן לקבלת אישור זה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.