האם bempedoic acid תגשים ציפיות להפחתת רמת כולסטרול-LDL לאור ניסויים קליניים מוקדמים? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

ההכרה רבת השנים בדבר השפעתו השלילית
של כולסטרול-LDL
על כלי הדם והלב, הולידה במרוצת השנים מספר תכשירים להפחתת רמת LDL. כך באו לעולם הסטטינים
באמצע שנות ה-80, ומעכבי PCSK9 בתחילת העשור הנוכחי.

אך נראה שחברות פרמצבטיות אינן מרפות
מהנושא העומד בלב הדברים, הפחתת רמת LDL, שהרי תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולריות הם הפוגענים היעילים ביותר
בעולם בימים אלה (Kolansky
ב-American Journal of Management care משנת 2009). אכן, הסטטינים לסוגיהם הוכיחו עצמם בהאטת התהליך הטרשתי
של עורקי הלב הכליליים ( Wiviott וחב' ב-Journal of American College of
Cardiology משנת 2005, Schwartz וחב' ב-JAMA משנת 2001, ו-de Lemos וחב' ב-JAMA משנת 2004).
יחד עם זאת, רבים מהמטופלים נמנעים מצריכת סטטינים במינונים גבוהים יותר בגלל החשש
מתופעות לוואי (Virani
וחב' ב-Clinical Cardiology משנת 2014).
תופעות הלוואי השכיחות ביותר של סטטינים כרוכות בכאבי שרירים שעלולים במקרים
נדירים אפילו להתבטא בהרס רקמת שרירי (רבדומיוליזה) (Harper ו-Jacobson ב-Current Opinion in Lipidology
משנת 2007), או בעלייה א-תסמינית ברמת שני אנזימי טרנסאמינאזה בכבד (Alberton וחב' ב-Quarterly Journal of Medicine
משנת 2012). יתרה מכך, יש עדויות עדכניות שסטטינים במינון גבוה עלול להגביר את
הסיכון להתפתחות סוכרתtype 2  בנשים בגיל המעבר (Culver וחב' ב-Archives of Internal Medicine
משנת 2012).

למרות שתופעות הלוואי האחרונות אינן
שכיחות, יש בהן כדי להרתיע ולהפחית את ההיצמדות לטיפול כרוני בסטטינים. למרות
היתרונות המוכחים והזמינות הרבה של סטטינים, רבים מהמטופלים בתכשירים אלה שלא
הקפידו על המינון המומלץ, לא השיגו את היעד הרצוי של הפחתת LDL (Wong וחב' ב- Journal of Clinical Lipidology
משנת 2015, ו-Gao
וחב' ב-PLos One
משנת 2013).
מגבלות אלו החישו את המאמץ לייצר תכשירים נוספים עם יעילות גבוהה וללא תופעות
לוואי משמעותיות.
אחד התכשירים של הדור החדש להורדת רמת LDL, היא bempedoic acid,
הפועלת כמעכב של האנזים ATP citrate lyase
 (להלן ACL), שהוא אנזים האחראי
ליצירת קודמנים (precursors)
של סינתזת חומצות שומן וכולסטרול.
התכשיר bempedoic acid מפחית
ביעילות את רמת LDL
וכן את רמתם של ליפופרוטאינים המכילים apolipoprotein
B, שהוא חלבון הנמצא על פני
כל הליפופרוטאינים הגורמים לטרשת עורקים (Lemus ו-Mendivil
ב-Journal of Clinical Lipidology
משנת 2015).

מנגנון הפעולה והפרמקולוגיה של bempedoic acid: ACL הוא אנזים חשוב עם השפעות
משמעותיות על המטבוליזם של חומצות שומן ושל כולסטרול.
האנזים נמצא בציטוזול של תאים בעיקר ברקמות ליפוגניות כמו הכבד ורקמת השומן הלבנה
(Wang וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2010).
ה-ACL נמצא במסלול סינתזת
כולסטרול בעמדה גבוהה יותר מאשר האנזים HMG-CoA
reductase המעוכב על ידי סטטינים.
האנזים ACL מקשר בין
מטבוליזם של אנרגיה לבין היצירה של חומצות שומן, על ידי שהוא מקטלז סינתזה של acetyl CoA שהוא המצע ההכרחי
לביוסינתזה של חומצות שומן כמו גם של כולסטרול (Daikuhara וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 1968,
ו-Groot
וחב' ב-Current Medical & Chemical Immunology
& Endocrinology of Metabolic Agents  משנת 2003).
תפקידו הקריטי של ACL בביוסינתזה של ליפידים הופכת אנזים זה ליעד פוטנציאלי חזק
להתערבות בהפחתת רמת ליפידים.

היסטורית, מספר תרכובות הוכחו יעילות
בעיכוב ACL
במערכת in vitro,
כולל די-פלואורוציטראט, בנזון-סולפונאמידים והחומר הטבעי הידרוקסי-ציטראט. יחד עם
זאת, פיתוח תכשירים אלה כמותגים פרמקולוגיים הוגבל בשל יכולתם המוגבלת לחדור דרך
ממברנת התא, זיקה נמוכה ל-ACL, וספציפיות נמוכה שגרמה להם לעכב אנזימים חיוניים נוספים in vivo. 
בסדרת ניסויים נמצא ש-bempedoic acid
זמין לתאים ומגלה ספציפיות לאנזים ACL, בהשוואה לתכשירים אחרים. Bempedoic
acid הוא תכשיר פומי הנלקח פעם
אחת ביום, וזו מולקולה קטנה עם תקופת מחצית-חיים של 15-24 שעות, הנספגת בקלות במעי
הדק, וחשוב מכך, הקולטנים התאיים דרכם bempedoic
acid חודר לתאי הכבד שונים
מהקולטנים של סטטינים לכן אין כאן תחרות עם סטטינים.
Bempedoic acid
היא למעשה pro-drug
ההופך בכבד למטבוליט פעיל על ידי פעילות אנדוגנית של האנזים acyl-CoA synthetase, ומטבוליט פעיל זה מעכב
את ACL. על ידי עיכוב הסינתזה של
כולסטרול בכבד, משרה bempedoic acid
שדרוג של הקולטנים של LDL,
ומעודד קליטת LDL
מהפלזמה אל תוך תאי הכבד (Berkhout וחב' ב-Biochemical Journal משנת 1990), מה שמפחית את ריכוז LDL בדם (Hamilton וחב' ב-Lipids משנת 1977).

בנוסף, כיוון ש-pro-drug מוסב לתרופה הפעילה באופן
ספציפי בכבד, עובדה זו עשויה למנוע תאורטית השפעות שליליות בשרירים.
כמו כן, ניסויים בחיות מצאו שעיכוב ACL הוביל גם להפחתה ברמת חומצות שומן וטריגליצרידים (Pearce וחב' ב-Biochemical Journal משנת 1998, ו-Pinkosky וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2013).
זאת ועוד, ניסויים בחיות מראים שבנוסף לעיכוב של ACL, משפעל  bempedoic acid את האנזים protein kinase המופעל על ידי AMP (להלן (AMPK שהוא קינאזה מרכזית המווסתת את
מטבוליזם האנרגיה בכל הגוף ומעכבת מסלולי סינתזה של כולסטרול וחומצות שומן על ידי
עיכוב של HMG-CoA reductase ו-acetyl-CoA carboxylase, שני האנזימים החיוניים בסינתזה של כולסטרול וחומצות שומן,
בהתאמה.
במודל עכברים של סוכרת ו-obesity, שיפר bempedoic acid
ממצאי כבד שומני, הפחית LDL-כולסטרול
וטריגליצרידים, כמו גם את רמת חומצות שומן חופשיות, הפחית רמת סוכר בדם, על ידי
הפחתת העמידות לאינסולין (Hanselman וחב' בכינוס בשיקגו ב-28-30 באפריל 2011).
בנוסף, במקרופאגים מאדם שטופלו עם bempedoic acid, גברה הפוספורילציה של AMPK גברה, מה שהפחית יצירת ציטוקינים מקדמי-דלקת וכימוקינים (Fillipov וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2013).
בנוסף, במודל עכברים שהואבסו לדרגת obesity, שוחזרה פעילות AMPK על ידי מתן bempedoic acid. בהתבסס על מחקרים אלה, נראה שהתכשיר האחרון הוא בעל יתרונות
פוטנציאליים בהפחתת תהליכי דלקת סיסטמית, השפעה על בקרה גליקמית, הפחתת עמידות
לאינסולין, והפחתת סיבוכים וסקולריים של התסמונת המטבולית.  

נכון לשנת 2017, bempedoic acid נלמד ביותר מ-10 ניסויים
קליניים באוכלוסיות שונות, ולמרות שניסויים במכרסמים הצביעו על השפעות פוטנציאליות
של עיכוב ACL
על ידי התכשיר החדש שגורמים בעיכוב הסינתזה של חומצות שומן ושל כולסטרול, נראה
שבבני אדם העיכוב חל על סינתזת כולסטרול, אך לא היה עיכוב של סינתזת חומצות שומן.
בנוסף, בניגוד לתוצאות שהוזכרו בעכברים, למרות שיש ל-bempedoic acid באדם השפעה בהורדת מדד
הדלקת CRP, לא נראה שיש לתכשיר זה
באדם על המשקל, על מטבוליזם של גלוקוזה, על עמידות לאינסולין, על לחץ הדם, באופן
שנראה שהשפעת bempedoic acid
על שפעול AMPK
באדם, אינה רלוונטית מבחינה קלינית. 

ניסויים phase 1:
הניסוי הראשון באדם לבחינה של bempedoic acid בטיפול חד-פעמי בדק את הבטיחות, והפרמקו-קינטיקה של התכשיר ב-18
מתנדבים בריאים.
הניסוי שבא אחריו כלל מספר טיפולים למשך שבועיים ו-4 שבועות ב-53 מתנדבים בריאים
(ש-39 מתוכם טופלו בתכשיר ו-14 טופלו בפלצבו).
משתתפי הניסוי חולקו ל-4 קבוצות שטופלו בתכשיר במינונים של 20, 60, 100, ו-120
מיליגרם אחת ליום למשך 14 יום.
ניסוי זה לווה על ידי ניסוי-המשך, בו מדגם גדול יותר טופל עם bempedoic acid למשך 28 יום, ונמצא
שהטיפולים בכל 4 המינונים נסבלו היטב על ידי המטופלים ללא תופעות לוואי. בניסוי זה
נרשמה הפחתה של 17% ברמת LDL בדם.
ניסוי נוסף עם 24 משתתפים בריאים, בחן השפעת התכשיר מבחינת בטיחות וסבילות 
במינון שמעל 120 מיליגרם ליום. המשתתפים טופלו משך שבועיים עם התכשיר בריכוזים של
40, 180 ו-220 מיליגרם אחת ליום. ניסוי מצא הפחתת רמת LDL ב-46% במינון הגבוה,
לעומת עלייה של 4% ברמת LDL
בקבוצת מטופלי פלצבו (p<0.0001). 

ניסויים phase 2:
בניסוי של Ballantyne
וחב' ב-Journal of American College of
Cardiology משנת 2013, השתתפו 177
איש עם רמת כולסטרול גבוהה (LDL בין 130-220 מיליגרם/דציליטר), שטופלו משך 12 שבועות באופן
חד-יומי במינונים של 40, 80 ו-120 מיליגרם, ובמינון הגבוה נמצאה ירידה של עד 36%
ברמת LDL, לעומת עלייה של 2% ב-LDL במטופלי פלצבו (0.0001p<).
בניסוי זה נמצאה גם הפחתה ברמת הסמן הטרשתי apo B, בהתאמה למינון של bempedoic acid. כמו כן הראה ניסוי זה,
ש-bempedoic acid
הפחית את רמת מדד הדלקת CRP
ב-20 עד 26%, בעוד שטיפולי פלצבו הפחיתו את CRP ב-2% בלבד. בתת-קבוצה של
מטופלים עם רמות CRP
מוגברות בבסיס הניסוי, bempedoic acid
הפחית את רמת CRP
ב-43 עד 64%, בעוד שטיפולי פלצבו הפחיתו את רמת CRP ב-7% בלבד. 

בניסוי של Gutierrez וחב' ב-Arterisclerosis Thrombosis Vascular Biology
משנת 2014, נכללו 60 מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה וסוכרת type 2 בטיפול עם bempedoic acid למשך 4 שבועות. מחצית
ממשתתפי הניסוי טופלו בפלצבו והמחצית השנייה טופלה ב-80 מיליגרם של התכשיר מדי יום
למשך שבועיים, ובהמשך טופלו עוד שבועיים ב-120 מיליגרם של התכשיר מדי יום.
במטופלי bempedoic acid
נרשמה בתום הניסוי ירידה של 43% ברמת LDL, בהשוואה להפחתה של 4% בקרב מטופלי פלצבו (0.0001p<).
בערך 80% ממשתתפי ניסוי זה היו בבסיס הניסוי ברמת LDL של 100 מיליגרם/דציליטר,
שהיא רמת הסף לליפופרוטאין זה שנקבעה על ידי ה-National Cholesterol Education Program.

בין אלה, 88% השיגו בסוף הטיפול את היעד של LDL נמוך מ-100
מיליגרם/דציליטר, לעומת רק 4% ממטופלי פלצבו שהשיגו יעד זה (0.0001p<). בנוסף, רמות CRP פחתו ב-41% במטופלים עם
120 מיליגרם של התכשיר מדי יום, לעומת 11% עם פלצבו (p=0.001).

לבסוף, bempedoic acid שימש בניסוי רב-מוסדי,
אקראי ומבוקר כנגד פלצבו, כפול-סמיות, שהעריך את היעילות והבטיחות של תכשיר
זהב-143 מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה ויתר לחץ-דם, לאחר "התנקות" מכל
תרפיה קודמת בהפחתת כולסטרול או לחץ-דם, 71 משתתפים טופלו מדי-יום ב-180 מיליגרם
של התכשיר, ואילו 72 מתוכם טופלו בפלצבו.
המטופלים בתכשיר למשך 6 שבועות נהנו מירידה של 21% ברמת LDL, בהשוואה לעלייה של 3%
בקבוצת הפלצבו (0.0001p<).
ירידה זו ברמת LDL
הופיעה כבר לאחר שבועיים של טיפול, והתמידה עד לסיומו כעבור 4 שבועות נוספים. רמות
CRP פחתו בטיפול עם bempedoic acid ב-25%, בעוד שהטיפול
הפלצבו העלתה רמות אלו ב-20% (0.0001p<). התכשיר היה בטיחותי ונסבל, אך לא הייתה לו השפעה על לחץ הדם, על
רמת HDL או על רמת
טריגליצרידים. 

נמשיך ונדון ביתרונות של bempedoic acid במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.