האם bempedoic acid (או ETC-1002) היא בשורה אמיתית במאמץ להפחית את רמת כולסטרול-LDL?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה
(בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1988 התפרסם בארה"ב דו"ח פאנל המומחים הראשון של
התוכנית הלאומית של חינוך להפחתת רמת כולסטרול-LDL, ומאז הפחתת רכיב זה של
כולסטרול הפכה אבן-פינה בכל העיסוק בתהליכי טרשת עורקים ומשמעותה במניעת תחלואה
קרדיו-וסקולרית. 

מחקרים קלאסיים וגנטיים להבנת האפידמיולוגיה של תחלואה קרדיו-וסקולרית והקשר בינה
לבין רמות כולסטרול-LDL, חזקו את ההשערה שצריכת סטטינים המפחיתים רמת כולסטרול-LDL, מפחיתה באופן
פרופורציוני את הסיכון לתחלואה זו, לאחרונה, ממצאים אלה הורחבו לתכשירים
לא-סטטיניים המפחיתים רמת כולסטרול-LDL, דוגמת ezetimibe ו- proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibiting
monoclonal antibodies (על פי Cannon וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, Sabatine וחב' באותו כתב עת משנת
2017, ו-Schwartz וחב' באותו כתב עת משנת
2018). 

על בסיס תוצאות מבטיחות שהתקבלו בניסויים קליניים, תכשירים
לא-סטטיניים להפחתת רמת כולסטרול-LDL מככבים כיום בהמלצות המקצועיות באותם מקרים בהם הרמות הנסבלות של
סטטינים אינן ממלאות באופן מספק את הדרישה להורדת רמת כולסטרול-LDL (על פי Grundy וחב' בהנחיות של חמישה
איגודים מקצועיים אמריקניים שהתפרסמו בשנת 2019 ב-Journal of
American College of Cardiology). 

סטטינים, הם באופן כללי נסבלים בהשוואה לפלצבו בכל הקשור לתופעות הלוואי, עם נטייה
קלה לכאבי שרירים במטופלים (Collins וחב' ב-Lancet משנת 2016). יחד עם זאת לא ניתן להתעלם ממאמרם החשוב של Thompson וחב' שהתפרסם ב-Journal of the
American College of Cardiology משנת 2016, המצביע שתסמינים של כאבי שרירים מופיעים ב-5-20%
מהמטופלים בסטטינים, מה שעלול להפחית במידה משמעותית את ההיענות לטיפולים אלה,
ולהתמדה בהם.
מחקרים כפולי סמיות כנגד פלצבו, ובראשם ניסוי 3-Gauss, אכן הצביעו על תסמיני
שרירים בחלק מצורכי סטטינים (Nissen וחב' ב-JAMA משנת 2016), ו-Curfman במחקר שהתפרסם ב-JAMA internal Medicine משנת 2018, המדגיש שתחושות כאב-שרירים הם מדד סובייקטיבי שעלול
לפגוע בדיוק המסקנות, ואף-על-פי-כן התחושה הגורפת היא שיש לסטטינים תופעות לוואי
בתחום כאבי השרירים.

בשלוש השנים האחרונות עלתה למודעות מולקולה קטנה חדשה, bempedoic acid (להלן BA), הידועה גם בכינוי ETC-1002,  שהיא הראשונה
בקבוצה של מעכבי האנזים ATP-citrate lyase, כמי שעשויה להוות חלופה ראויה במטופלים שצרכו עד כה סטטינים וחוו
כאבי שרירים. 

BA הנלקחת באופן פומי אחת
ליום, היא למעשה prodrug שעוברת מטבוליזם בכבד, והופכת למעכבת פעילה של ATP-citrate
lyase, ובכך מעכבת סינתזת כולסטרול בעיכוב של hydroxy-3
methyl -3 methylglutaryl-coenzyme A reductase, ועל ידי כך להביא להגברה את הביטוי בכבד של
הקולטן ל-LDL וממילא הפחתה ברמת
כולסטרול-LDL (על פי Pinkosky וחב' ב-Nature
Communication משנת 2016).
בשני ניסויים קליניים נפרדים (הידועים כ-CLEAR tranquility ו-CLEAR serenity), שכל אחד מהם כלל כ-300 מטופלים עם
היפר-כולסטרולמיה שטופלו בסטטינים וחוו כאבי שרירים, גרמה BA להפחתת רמת כולסטרול-LDL ב-21 עד 29%, זאת בהשוואה
לפלצבו, וללא גרימת כאבי שרירים לאורך 6 חודשים (Ballantine וחב' ב-Atheroscerosis משנת 2018, ו-Laufs וחב' ב-Journal of A
merican Heart Association).
בניסוי קליני גדול יותר בהיקפו הידוע כניסוי CLEAR Harmony, שכלל כ-2,230 מטופלים
הטרוזיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית או עם מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית שטופלו
ברמה העליונה הנסבלת של סטטינים, אשר רמת כולסטרול-LDL בדמם היא מעל 70
מיליגרם/דציליטר, נמצא שרמת כולסטרול-LDL פחתה ב-18% (שהיא הפחתה מוחלטת של 19.2 מיליגרם/דציליטר עם BA, בהשוואה לעלייה של 0.1
מיליגרם/דציליטר על ידי טיפול בפלצבו).
 גם ניסוי זה לא מצא כאבי שרירים משמעותיים
כתוצאה מהטיפול ב-BA, בהשוואה לפלצבו, במהלך 12 חודשי מעקב (Ray וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2019). 

למרות שניסוי CLEAR Harmony לא תוכנן מראש להשוואת התוצאים הקרדיו-וסקולריים, הטיפול ב-BA הפחית תופעות לוואי
מרכזיות שהופיעו ב-4.6% לעומת 5.7% בטיפול בפלצבו, אם כי הפחתה זו אינה משמעותית
סטטיסטית, זאת במסגרת תקופת המעקב. Goldberg וחב' מדווחים ב-JAMA משנת 2019, על ממצאיהם בניסוי CLEAR Wisdom להפחתת רמת כולסטרול-LDL ועל תופעות הלוואי של
הטיפול ב-BA במינון יומי של 180
מיליגרם. 

בניסוי השתתפו 779 משתתפים  ש-5.5% מתוכם היו הטרוזיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה
משפחתית, -94.5% מהם היו מאובחנים עם מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית, שנטלו סטטינים
במינון הגבוה ביותר הנסבל, והיו בעלי רמת כולסטרול-LDL של לפחות 100 מיליגרם/דציליטר.

בשני הניסויים הקליניים המצוטטים נבחר ערך סף עליון של כולסטרול-LDL שונה מעט: בניסוי CLEAR Wisdom ערך הסף נקבע כ-120.4
מיליגרם/דציליטר, ובניסוי CLEAR Harmony נקבע ערך סף של 103.2 מיליגרם/דציליטר.
בשבוע 12, ההפחתה ברמת כולסטרול-LDL הייתה משמעותית גדולה יותר במטופלים ב-BA (בהם נרשמה הפחתה של
15.1%), בהשוואה למטופלי פלצבו (בהם אף נרשמה עליה ברמת כולסטרול-LDL של 2.4%).
וכך, בשבוע 12 לניסוי, הרמה הממוצעת של כולסטרול-LDL הייתה 97.6
מיליגרם/דציליטר בקבוצת BA, לעומת 122.8 מיליגרם/דציליטר בקבוצת פלצבו. גם בניסוי CLEAR Wisdom נמצאה הפחתה בסיכון
לאירועים קרדיו-וסקולריים מרכזיים לעומת הטיפול בפלצבו (2.7% לעומת 4.7%) אם כי
שינוי זה לא היה משמעותי סטטיסטית. 

בדומה לממצאים בניסויי CLEAR Harmony ו-CLEAR Serenity, גם בניסוי CLEAR Wisdom נרשמה נטישה קלה של המשתתפים בניסוי בהשוואה לפלצבו, שנקבעה
כ-10.9% לעומת 8.6%, אך לא נמצאו בבירור הסיבות לנטישה זו, מה שברור הוא שלא היו
תלונות על כאבי שרירים בקרב המטופלים עם BA.  

נתון אחר הוא שטיפול ב-BA מעלה את רמת חומצת השתן (uric acid) ויצירת gout ב-4.2%
מהמטופלים לעומת 1.9% בטיפול בפלצבו. התרומה של BA לעליה ברמת uric acid נובעת כתוצאה מהפרעה
להפרשת uric
acid בשתן על ידי אחד המטבוליטים של BA. 

כיוון שבשגרת הטיפולים  התרופתיים להורדת רמת כולסטרול-LDL מככבים כיום מספר
תכשירים, יהיה מעניין לעקוב אחר ההשתלבות של  bempedoic acid בתחרות עם תכשירים ברי
קיימא כגון סטטינים, ezetimibe, וכן שני המעכבים של PCSK9 שהם  alirocumab ו-evolucumab. 

לכן נצטרך להתאזר בסבלנות עד למסקנות ניסוי CLEAR outcomes הבוחן את יעילות BA ב-12,600 משתתפים, כאשר
הדו"ח המסכם של ניסוי זה צפוי בשנת 2022.
נשאלת השאלה האם ניתן כבר לכלול את BA בשגרת הטיפולים האמורים ללא שהות וללא המתנה לשנת 2022? מדרבן
עיקרי לפנות לאלתר לסיוע מהתכשיר החדש הוא הדו"ח של 2 האיגודים המובילים
בארה"ב (AHA ו-ACC) משנת 2013 על היעד של הפחתת רמת כולסטרול-LDL לפחות מ-50% מרמתו
הבסיסית (Stone וחב' ב-Journal of
American College of Cardiology משנת 2014).
הדו"ח המעודכן משנת 2018 של ה-ACC/AHA היה נמרץ יותר בהנחיה להפחית רמת כולסטרול-LDL לפחות מ-70
מיליגרם/דציליטר המטופלים בסיכון גבוה לתרחישים קרדיו-וסקולריים טרשתיים עתידיים,
בהם רמות כולסטרול-LDL גבוהות משמעותית מהיעד האחרון (Virani וחב' באותו כתב עת משנת
2019). 

הנחייה מעודכנת של האיגוד הקרדיולוגי האירופי אף מגלה נחישות רבה יותר
וממליצה על יעד הנמוך מ-55 מיליגרם/דציליטר לגבי כולסטרול-LDL לגבי מטופלים בסיכון גבוה
מאוד לאירוע קרדיו-וסקולרי עתידי, וליעד הנמוך ב-40 מיליגרם/דציליטר לגבי מטופלים
שעברו אירוע חוזר כזה בשנתיים האחרונות (Mach וחב' ב-European Heart Journal משנת 2019). 

ההוספה של bempedoic acid לארסנל התכשירים הרלוונטיים עשוי לסייע בטיפול משולב עם אחד
מהתכשירים המקובלים בשוק להשיג יעדים מאוד נמוכים אלה של כולסטרול-LDL. שיקול משמעותי לשימוש ב-BA למניעה ראשונית של אירועי
לב, הוא מחירם הגבוה יחסית של 2 מעכבי PCSK9, כמו גם היעילות הצרה יחסית של ezetimibe fחלופה בסצנריו
זה.
באשר למטופלים עם סובלנות נמוכה לטיפול בסטטינים, טיפול משולב של ezetimibe ו-bempedoic acid למניעה ראשונית ושניונית,
יכולים להוות חלופה נאותה לנטילה פומית שלהם, על מנת להשיג הפחתה של 30-50% מערכי
הבסיס של כולסטרול-LDL (על פי Ballantyne וחב' ב-European Journal of Prevetive Cardiology משנת 2019). 

נראה שהמאמץ המחקרי והפרמצבטי לזיהוי תרופות חדשות להפחתת רמת
כולסטרול-LDL, לא הגיע עדיין למיצוי
מלא. 

לאחרונה אנו מתוודעים לתכשיר נוסף להפחתת הסיכון לתחלואת לב, הלא הוא icosapent ethyl, שהוא נגזר של מיודענו EPA או eicosapentanoic
acid, אחת משני תכשירי אומגה-3 המופקת משמן דגים).
מחקר של Bhatt וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2019 מתייחס ליתרונותיו של תכשיר זה להפחתת רמת
טריגליצרידים, ואליו נתייחס בקרוב במאמר מפורט.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.