האם תינוקות הנולדים לאבות מבוגרים מאוד עלולים להיות חשופים ליותר מומים מולדים ?

האם תינוקות הנולדים לאבות מבוגרים מאוד עלולים להיות חשופים ליותר מומים מולדים ?

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

על פי סיפורי המקרא אברהם אבינו היה בן 100 שנה כאשר נולד בנו יצחק, גיל בהחלט מתקדם במושגים של ימינו אלה, אם כי העובדה ששרה הייתה בת 87 בעת לידה זו, מעוררת מעט סימני שאלה סביב ה"ערכים הקלֶנדַאריים" שהיו מקובלים בתקופת האבות, שמא שנה של אז הייתה קצרה מזו המקובלת היום? אך מעבר להתייחסות היסטורית זו, ראוי לדון בשאלה המסקרנת שהיא בהחלט אקטואלית, האם העלייה המשמעותית הניכרת בימינו אלה, בגיל הממוצע בו גברים מביאים צאצאים לעולם, כרוכה בסכנה מוחשית לריבוי לידת תינוקות עם מומים או תחלואות הנובעים ישירות מכך שלאב הייתה עֶדנה עם בּלוּתוֹ. ואמנם, מעבר לנטייה הבולטת המסתמנת של עליה בגיל הממוצע בו נישאים לראשונה בעולם המערבי, רבים המקרים בהם גברים שחוו מערכות נישואין אחדות ומוצאים עצמם בעשור השישי או אף השביעי לחייהם עם בת זוג צעירה יחסית, ומחליטים "לחדש נעוריהם כקדם" ולהביא ילדים לעולם. שנים רבות טבועה בתודעה הציבורית המוּדעוּת לכך שתסמונת Dawn או מונגולואידיוּת שכיחה יותר אצל נשים היולדות בגיל מתקדם של 40 שנה ומעלה, ויש עוד תסמונות פתולוגיות שנוהגים לייחס לגילה המבוגר יחסית של האם. אך מה בדבר השפעת של גילו המתקדם של האב על הופעת מוטציות בחומר הגנטי הצרור בתאי הזרע, והאפשרות להשפעה מזיקה של גילו המתקדם של האב על בריאות הצאצא?

מעניין לציין שלמרות ששאלה אחרונה זו מתעוררת לאחרונה בעוצמה רבה, היו כאלה שכבר רמזו על קשר אפשרי בין גיל מתקדם של הורים ותחלואה בילדיהם עוד בראשית המאה הקודמת. הגנטיקאי הגרמני המפורסם Wilhelm Weinberg ששמו נכרך לאחר מכן בנוסחת Hardy & Weinberg הידועה בגנטיקה של אוכלוסיות, פרסם כבר ב-1912 את הממצא שננסוּת כתוצאה מגפיים קצרות במיוחד הידועה כ-achondroplasia מופיעה בדרך כלל בילדים הצעירים במשפחות מרובות ילדים, דהיינו בילדים שנולדו כאשר הוריהם היו כבר בגיל מתקדם יחסית. Weinberg לא יכול היה לקבוע במי מההורים האשם למום זה, אך כ-30 שנה מאוחר יותר, נקבע שגילו המתקדם של האב הוא האחראי לשכיחות העולה של מחלה זו ביילודים, ובשנת 1955 התפרסם ב-Lancet מאמרו החשוב של Penrose שייחס לגיל המתקדם של האב יותר מוטציות ומחלות המתבטאות בצאצא מאשר אלה הנובעות מגילה המתקדם של האם.
Penrose יצא בהיפותזה שנשמעה נועזת לפני מחצית המאה: הוא הציע שמוטציות ספונטאניות נגרמות מטעויות המתרחשות בהעתקת DNA בשעת חלוקת הכרומוזומים בתהליך המיטוזה. טעות כזו יכולה להיגרם משרבוב של נוקלאוטיד שגוי על ידי האנזים DNA polymerase, ועל פי השערת Penrose טעויות כאלה יתרחשו באופן מועדף בחומר הגנטי של האב שכן יותר חלוקות תאים מתרחשות בתהליך יצירת הזרע (spermatogenesis) מאשר בתהליך יצירת הביצית (oogenesis).

יתרה מכך, מוטציות כאלה עלולות להיות תלויות בגיל האב, שכן המספר הכולל של חלוקות תאי האב (spermatoblasts הקרויים גם gonocytes) המובילים ליצירת תאי זרע פרימיטיביים (spermatogonial stem cells) שיתפתחו בהמשך לתאי זרע בשלים, גדֵל עם הגיל. בגברים התאים הגוֹנוֹציטים מתחלקים בערך 30 פעם לפני גיל הבגרות המינית (puberty) ליצירת תאים spermatogonial, ותאים אלה מתחלקים אחת ל-16 ימים או כ-23 חלוקות מדי שנה. תאי הבת הנוצרים מתחלקים עוד 5 פעמים לפני התפתחותם לתאי-זרע ראשוניים, והאחרונים נכנס לשלב של חלוקת הפחתה (meiosis) בסופה נוצרים סְפּרמַאטידים הַפּלוֹאידיים (דהיינו עם מחצית מספר הכרומוזומים המצויים בתא הסוֹמאטי), ואלה יעברו התמיינות (differentiation) לתאי הזרע הבשלים. בהנחה שמספר חלוקות התאים הסְפּרמַאטוֹגוֹניַאליים אינו פוחת עם הגיל, מספר חלוקות תאים אלה עשוי להגיע ל-380 בגבר בן 30 שנה, ואילו בגבר בן-40 שנה מספר חלוקות אלה יגיע כבר ל-610, ומספר החלוקות ירקיע ל-810 בגיל 50 שנה, לפי חישוב של 23 חלוקות בשנה החל מגיל ממוצע של 13.5 שנה שנלקח כגיל ההבשלה המינית בנער.

תהליך יצירת הביצית (oogenesis) שונה בתכלית. לפני הבשלת הביצית מתבצעות כ-24 חלוקות-תא בתאי הנבט (germ cells) בדרך ליצירת הביצית, וכל החלוקות הללו מסתיימות עוד לפני לידת התינוקת, וכך נוצרות כל הביציות שיהיו במאגר האישה הבוגרת לאורך כל חייה. וכך בניגוד כה בולט לחלוקות הנמשכות ומצטברות משך חיי הגבר בתהליך יצירת הזרע, מספר החלוקות שהובילו ליצירת ביציות קבוע ואינו משתנה עם הגיל באישה. מכאן עולה המסקנה שאכן הסיכוי לשחלופי בסיסים נוקלאוטידיים בחומר הגנטי הגברי עולה עם הגיל, משמע ירבו מוטציות בחומר הגנטי הגברי עם הזדקנותו. מעניין שחלק ניכר מהנתונים על מפגעים בצאצאיהם של אבות מבוגרים מגיע דווקא מארצות סקנדינביה, שם מקפידים לציין את "גיל האב" במסמכים רפואיים של יילודים בבתי יולדות, בניגוד לבריטים המקפידים לציין את "מקצוע האב" על טפסי הלידה, אם כי כל קשר בין תחלואי הצאצא למקצועו של האב נראה לפחות בשלב זה מקרי בהחלט…..

נתונים אפידמיולוגיים כורכים את גילו המתקדם של האב למחלות למחלות אוטוזומאליות שולטניות (autosomal dominant) אחדות, כגון achondroplasia, תסמונת Apert, תסמונת Marfan, למום השלדי הקשה Osteogenesis Imperfecta ותסמונת neurofibromatosis type 1. אגב, מחלה אוטוזומאלית שולטנית תבוא לידי ביטוי ב-25 עד 50 מכלל התינוקות הנולדים במשפחה בה ההורים נושאים את הגן הפגום, בניגוד למחלה אוטוזומאלית רצסיבית בה רק 25% מהצאצאים יהיו פגומים והמחלה תתבטא בהם. הבה נתאר בקצרה את אותן תסמונות ומפגעים שגילו המתקדם של האב עלול לתרום להופעתן. תסמונת Apert-עיוותים בולטים במבנה הגולגולת, מבנה הפנים ומצג העיניים, פגיעות שלדיות בגפיים בעיקר במבנה האצבעות הנראות לעתים מחוברות ביניהן בחומר קרומי. תסמונת מרפן היא בעיקרה מחלה של רקמות החיבור הבאה לבטוי בפגיעות שלדיות (אנשים גבוהים במיוחד עם עמוד שדרה כפוף). פגיעה בריאות, בעיניים בכלי הדם והלב.

המחלה נגרמת כתוצאה מגן פגום הממוקם על כרומוזום 15, המקודד לחלבון של רקמת החיבור הידוע כ-fibrilin. ילדים של נשאי גן פגום זה הם בעלי סיכון של 50% להיות חולי Marfan, כיון שהוֹרשת גן פגום זה היא אוטוזומאלית שולטנית. המחלה osteogenesis imperfecta, מתרחשת ב-1 לעשרת אלפי יילודים, כתוצאה מפגיעה בייצור החלבון השלדי החשוב-קולאגן. כתוצאה מכך תתרחש מחלה זו העלולה להופיע בארבעה סוגים השונים ביניהם בחומרתם, אך בכולם באה לביטוי נטייה לעצמות שבירות, התעקמות עמוד השדרה, קומה נמוכה, לעתים מבנה משולש של הפנים, שיניים שבירות, פגיעה במערכת הנשימה, אפשרות של איבוד שמיעה. גם מפגע זה מועבר בהורשה אוטוזומאלית שולטנית עם מחצית הצאצאים של נשאי הזן הפגום הפגועים בה.

סך הכול מונים היום עשרים מפגעים ומחלות שהתרחשותם עלולה להתגבר כתוצאה מגילו המתקדם של האב. בתוך קבוצה זו נמנים 15 מפגעים עם השפעה חזקה יותר לגיל האב בתוכם נכללים גם achondroplasia, מרפן, וגם Progeria (ילדים המזדקנים טרם זמנם ונפטרים בגיל צעיר ביותר) וכן תסמונת Pfeiffer בה ניכר עיוות קשה של מבנה הגולגולת והפנים, ובעיקר ארובות העיניים המרוחקות אחת מרעותה באופן בולט). בין חמשת המפגעים שהתאחיזה בינם לבין גילו של האב פחות מובהקת נזכיר את נוירופיברומטוזיס המאופיינת בהופעה מרובה של גידולים רכים ובשרניים של רקמת עצבים פגומה (נוירופיברומות) בעור ובאזורי גוף נוספים. לעתים המחלה מתבטאת בכתמי עור חומים, עקמת של עמוד השדרה, פגמים בצלעות ובעצמות הגפיים, פגמים בעצמות הגולגולת בעיקר סביב העיניים ולעתים בעיות נירולוגיות.

יש הכורכים את גילו המתקדם של האב גם עם הגברה בסיכון של מוטציות רצסיביות המתרחשות בכרומוזום X , כרומוזום המין, המועברות מהאם הנשאית ומתבטאות במחלה בבנים בלבד, כגון המופיליה ודיסטרופיה של השריר ע"ש Duchenne. לאחרונה התפרסם ב-British Medical Journal מאמר של חוקרים שוודיים הכורכים הופעת סכיזופרניה לגילו המתקדם של האב, ואילו מחקר בדנמרק מצא שהשכיחות של הופעת המפגע הידוע כשפה שסועה וחך שסוע (facial cleft palate) עולה בשיעור של 27% עם כל התקדמות של 10 שנים בגילו של האב, מממצא מפתיע לכל הדעות. היום כבר ידוע על קבוצת מוטציות שנהוג לכנותם hot spots המתרחשות באופן בלעדי כמעט בגברים בלבד, ויש להם אף נטייה לעלות באופן תלול עם התקדמות הגיל. כדוגמאות אחדות למוטציות כאלה נביא את הגן FGFR3 או fibroblast growth factor receptor 3, שנמצא פגום ב-99% מאלה עם achondroplasia, וכן FGFR2 הפגום באלה עם תסמונת Apert, וכן מוטציה בגן RET באלה עם נטייה לממאירות במערכת האנדוקרינית שלהם (multiple endocrine neoplasia).

אין ספק שעם השתכללות הכלים המולקולאריים המאפשרים שיטות מעבדה מדויקות, רגישות ויעילות יותר, נבין טוב יותר את הקשר המתברר והולך בין גילו המתקדם של האב, להורשת פגמים גנטיים לילדיו. אמנם כן, בשלב זה נראה שאותן 15- עד 20 מחלות שהוזכרו בהקשר זה, הן נדירות יחסית, ולכאורה אין בהן להטריד כגורמי סיכון רב-אוכלוסייתיים. אך כמו שמקובל במחקר הרפואי לשלוחותיו, עצם העלאת הנושא תגביר את המאמץ המחקרי בתחום זה, ותביא בעתיד ודאי בעקבותיה ממצאים ונתונים על עוד תאחיזוֹת (linkages) בין גילו המתקדם של האב לתחלואה אפשרית בילדיו. ואם ניתן להביע כאן ניחוש מלומד, גם אם תאחיזות נוספות כאלה אמנם תתגלינה, ספק רב אם גברים בגיל מאוד מתקדם יתייחסו לאפשרות שהוֹרוּת מאוחרת תביא לסיכון מוגבר להולדת צאצא עם פגם גנטי, כי יש מהלכים בחיינו, בהם היֶצֶר ודרך הטבע עושים את שלהם…..

בברכה, פרופ` בן עמי סלע