האם שנות החסד שהענקנו לחומצות השומן אומגה 3 עומדות להתפוגג? לא בהכרח!

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דומה שכמו מספר מיתוסים אחרים בתחום הרפואה שאיבדו מחינם במרוצת השנים האחרונות, כך גם הסיפור של חומצות השומן הרב-בלתי-רוויות מסוג omega-3 שעומד כנראה לפני "תקופת ההתפכחות" שלו.

אפשר לנקוב כאן בעשרות דוגמאות למוסכמות רפואיות ששלטו בפרסומים מדעיים משך שנות דור ואף יותר מכך, ועשו דרכם לתודעה הציבורית כאמיתות שאין עליהן עוררין, ולפתע התחילו להופיע הסדקים, שהלכו והתרחבו, של תהיות ולאחר מכן התרסות בוטות וביטול מוחלט. אך האם הדבר נכון לגבי אומגה 3 ?

אולי הדוגמה הבולטת ביותר שניתן להביא כאן, ממש על קצה המזלג, הוא סיפורם של הוויטמינים נוגדי החמצון, או האנטי-אוקסידנטים, ויטמין C וכן ויטמין E ובתא קרוטן, שלמדנו משך למעלה מ-40 שנה להתייחס אליהם כאל מטיבים עם הבריאות בכלל, ועם הלב בפרט, שהרי הם מונעים חמצון יתר של ממברנות תאים, ומונעים עקה חמצונית, ולכן הטיפו לנו שיש לצרוך אותם כתוספים על בסיס יומיומי, וכל המרבה הרי הוא משובח.

הכול זוכרים את מסע הצלב של חתן פרס נובל ואחד האישים המשפיעים ביותר בתחום הכימיה במחצית השנייה של המאה ה-20 , ליינוס פאולינג, שאף טען, ויישם זאת על גופו, שצריכת כמויות-מגה של 5 עד 10 גרם ויטמין C מדי יום (כאשר המינון היומי המומלץ הוא 50 מיליגרם בלבד), יגנו עלינו מפני סרטן ואף מפני שפעת.

והנה כיום מתרבים המחקרים המראים תופעות לוואי שליליות ואף חמורות, של צריכת ויטמינים נוגדי חמצון C ו-E בתרחישים קליניים אחדים, משמע לא כל מה שנשמע אטרקטיבי להגיון "המחקרי", הוא בהכרח נכון לגופנו ולהגיונו המורכב. 

אך כמו בכל תחום של החיים, ואולי עוד יותר בתחום הרפואה, חשוב לא להתבטא בהכללות. כלומר, יש להפריד בין ההתייחסות ל"תוספי מזון" ולוויטמינים כאשר אנו לכאורה בבריאות מלאה, לבין האופן שצריך להתייחס אליהם במצבים קליניים מסוימים.

שכן תמיד יש לזכור שוויטמינים חיוניים לגוף החי ושמם אף נגזר מהמילה vita או חיים, ואנו זקוקים להם באינספור ריאקציות אנזימטיות ואחרות בגוף, ופרט לשניים מתוכם, ויטמינים D ו-K, שגופנו יודע ליצור באופן חלקי, כל השאר חייבים להתקבל במזון, כאשר סוגי מזון שונים עשירים בוויטמינים שונים.

אך כאשר מי מאיתנו בוחרים בדרך חיים צמחונית או טבעונית כדוגמה, ומונעים מעצמם פריטי מזון מהחי העשירים בוויטמין B12, אין ספק שאלה יזדקקו להשלמות של וויטמין זה כתוסף מזון. ואלה הלוקים במחלה הידועה כ-CF או Cystic Fibrosis, בה ספיגת השומנים לקויה, יזדקקו כל חייהם להשלמות בעזרת תוספי ויטמינים מסיסי-שומן, כמו A, ו-D ו-E ו-K.

כלומר, ברוב המכריע של המקרים, תזונה מלאה ומאוזנת ורבגונית תספק לנו את מלוא סאת הוויטמינים להם זקוק הגוף ולא נזדקק להשלמות ממדפי רשתות הבריאות, פרט למקרים פרטיים ששתי דוגמאות להם הובאו כאן.

ואם תרצו לטעום קמצוץ מן הגישה האבולוציונית של הדברים, ניתן אולי להודות ל"כוחות המסדרים" של חיינו, שידעו בחושם המופלא לדאוג לכך שכאשר היצורים החיים עלי אדמות, יסגלו לעצמם את התפריט היומי המקובל "אבולוציונית", יכיל זה את כל מחסוריהם בתחום הוויטמינים, ולבטח גם בתחום של…..חומצות שומן מסוג אומגה 3.

אכן, חומצות אומגה 3 הן ישויות "צעירות" יחסית ברפואה, והמאמר הראשון מאז ומעולם שהתייחס לאומגה 3 התפרסם רק בשנת 1976 על ידי 2 חוקרים מאוניברסיטת רייקיאוויק במדינת האי, איסלנד.

כלומר עד אמצע שנות ה-70 לא ידענו דבר וחצי דבר על מולקולות אלה, ונזקקנו לשני חוקרים מאוניברסיטה נידחת במדינת-ים זעירה, שדגים ודייג מצויים בראש מעייניה ועל שולחן האוכל שלה, כדי לדעת לראשונה על מציאותם בכמות גדולה בשמן דגים.

מה שהזכיר לחלק מאיתנו את שנות ה-50 המוקדמות ואת כף שמן הדגים, שנאלצנו לבלוע מדי יום בסלידה מופגנת, רק משום ש"זה טוב לבריאות". 

אך מרגע שהתגלו, שוב לא הרפו מחומצות אומגה 3, ועד בוקר יום כתיבת דברים אלה בראש השנה הבאה עלינו לטובה, התווספו לא פחות מ-16,849 מאמרים בספרות הרפואית על חומצות אלה ועל משמעותן לבריאות, וזהו בהחלט יבול מרשים.

אך למרות שהרוב הגדול של המאמרים החל משנות ה-80 דברו בשבח חומצות אומגה 3, וידעו לתאר את המנגנונים על פיהם הגנו חומצות אלה על כלי הדם, קצב הלב התקין, ואף על מחשבה צלולה בשנים של השקיעה הקוגניטיבית הבלתי נמנעת, תמיד ריחפו ברקע ספקות. לא כולם קבלו בביטחון מלא את אומגה 3 כנוסחה המנצחת, אם כי קולם של האחרונים כמעט לא נשמע. ייאמר בראשית הדברים שאם בוחנים לאחור את הפרסומים בנושא המדובר, ניווכח לדעת שמעולם לא הוצעה או התקבלה אמירה ברורה על מנגנון הפעולה של חומצות אומגה 3, אפילו באותם תחומים בהם נראה שיש לצריכה שלהם יתרון מוכח: הורדת רמת טריגליצרידים בדם, מניעה או החלשה של הפרעות קצב הלב (arrhythmia), או אפילו בהפחתת יכולת הצימות (אגרגציה) של טסיות דם, והפחתה מתונה בלחץ הדם.

רוב ההמלצות של איגודי הבריאות הנחשבים ממליצים על צריכת אומגה 3, או על ידי אכילה נמרצת מהמקובל של דגים , או דרך נטילת תוספי אומגה 3 למי שדגים אינם ערבים לחיכם.

אך אם להתרשם מהלך הרוח ביחס לאומגה 3 משני צידי האוקיינוס, יש לציין שה-FDA האמריקני ממליץ נכון להיום על אומגה 3 אך ורק בהקשר של הפחתת רמת טריגליצרידים, בעוד שהממסד הרפואי הבריטי מאמין גדול יותר באומגה 3 כמפחית סיכונים קרדיו-וסקולאריים באופן גורף יותר. הוויכוח המתלהט לאחרונה סביב אומגה 3 נעוץ בשאלה האם אנו אמורים לצרוך מוצרים אלה בגישה מניעתית להגנה על כלי הדם שלנו? 

אך בכתב העת הרפואי הנחשב JAMA, ביטאון האגודה הרפואית האמריקנית, מתפרסמת בחוברת מתאריך 12 בספטמבר השנה, מטה-אנליזה של 20 מחקרים רחבי היקף, אקראיים ומבוקרים היטב, שכללו במקובץ נתונים על 68,680 משתתפים, כאשר מסקנות סריקה מרשימה זו בהיקפה, קובעות שצריכת תוספי אומגה 3 לא הביאו להקטנת הסיכון לתמותה מכל-סיבה, לתמותה מהתקפי-לב, לאירועי אוטם שריר הלב, או לאירועי שבץ מוחי.

אני אישית מתבונן בכותרת מאמר זה ומהרהר בתחושה של Deja vu! וכל כך למה? אני נזכר שממש באותו כתב-עת עצמו, JAMA, התפרסם בשנת 2005, המאמר הראשון מסוגו (אף הוא בנוסח של מטה-אנליזה) שהטיל ספק במשמעות הפתולוגית של רמה מוגברת של חומצת האמינו הומוציסטאין לכלי הדם והלב.

גם במקרה ההוא, הגיע מאמר פרי מחקרה של קבוצה נורווגית ששפך צוננים של תיאורית הומוציסטאין בכך שקבע שצריכת ויטמינים מקבוצת B, ויטמין B12, ויטמין B6 וכן ויטמין B9 (הידוע כחומצה פולית) המפחיתים את רמת הומוציסטאין בדם, אין בה כדי לשפר את סיכויו של מי שעבר אירוע לבבי ולהקטין את הסיכון לאירוע חוזר.  

גם הפעם המחקר שאנו מבקשים לנתח כאן את מסקנותיו, לא מגיע מקבוצת מחקר במוסד אוניברסיטאי רפואי יוקרתי בארה"ב, בבריטניה או דומיהן, אלא דווקא מרופאים של בית החולים האוניברסיטאי של Joannina ביוון, שספק אם מי מאיתנו שמע על קיומו עד כה. אך אין צורך להתלבט באשר לאיכותו של המאמר שננתח כאן, והעובדה שמחבריו מייצגים מוסד מחקרי שלא נמנה על "אליטת מוסדות המחקר הרפואי של בוסטון"-לא צריכה להדאיג.

מדובר כאמור במטה-אנליזה שהיא הכלי הסטטיסטי-אפידמיולוגי המקובל כיום, ועצם התקבלותו לפרסום כמאמר מלא בעיתון רפואי מוביל, לאחר שעבר כמקובל את השיפוט המחמיר של סוקרים איכותיים, היא קנה המידה האמיתי הקובע את איכותו.

כמה פרטים על  האופי של 20 המחקרים שנסקרו במטה-אנליזה זו.

הגיל הממוצע של משתתפי מחקרים אלו היה 68 שנה, כאשר 18 מתוך המחקרים עסקו בכאלה שנטלו אומגה 3 כתוספים, ורק 2 מחקרים עסקו באלה שקבלו אומגה 3 במזונם, שהיה מטבע הדברים, עתיר מאכלי דגים.

במחקרים שנכללו במטה-אנליזה, משך הצריכה הממוצעת של תוספי אומגה 3 או הצריכה של מאכלי דגים היה שנתיים.

מתוך 20 המחקרים הנסקרים, 13 מחקרים בחנו את השפעת אומגה 3 בתחום המניעה השניונית (secondary prevention) ואף לא אחד מהם בחן את המניעה הראשונית (primary prevention), ונתון זה משקף את העובדה שקל יותר לגייס למחקר התערבותי שנמשך שנתיים בממוצע, אנשים שכבר עברו אירוע משמעותי כהתקף-לב או אירוע מוחי או אחר, ואשר מודעים לסכנה המוחשית הנשקפת להם לאירוע חוזר, שעלול אף להיות קטלני, ולכן קל יותר לשכנעם להצטרף למחקר כזה, ולהתמיד בו. 

שבעת המחקרים הנוספים היו או מעורבים (כלומר כאלה שנבחנה בהם מניעה ראשונית או שניונית) או מחקרים באנשים שהושתל בהם מתקן ICD או implantable cardioverter-defibrilator, שהוא מכשיר שמשמש לטיפול בהפרעות קצב חדריות ולמניעת מוות פתאומי.

המכשיר מושתל מתחת לעור, ומחובר באמצעות אלקטרודות לפנים הלב. מתקן זה מנטר את הפעילות החשמלית של הלב, ומטפל באופן אוטומטי בהפרעות קצב הלב מסכנות החיים על ידי קיצוב מהיר ובמידת הצורך במתן מכת חשמל. נתון רלוונטי נוסף שנציין כאן, הוא שבאותם 13 מחקרים שנכללו במדגם המטה-אנליזה, ממוצע המינון היומי של אומגה 3 היה 1 גרם ליום, כאשר מחציתו הייתה EPA או Eicosapentanoic acid  ומחציתו האחרת הייתה DHA או docosahexanoic acid. 

כעת ניגש לעצם הממצאים: במהלך שנות המעקב אחר מטופלי מחקרים אלה, נרשמו בסך הכול 7,044 פטירות, מתוכן 3,993 פטירות מסיבה קרדיאלית, וכן נרשמו 1,837 התקפי לב לא קטלניים, ו-1,490 מקרי שבץ מוחי.

הטיפול בתוספי אומגה 3 בסך הכול לא הפחית באופן המשמעותי סטטיסטית את סך הפטירות מכל סיבה שהיא (RR=0.96), הפחית בשיעור של 9% את מקרי המוות מסיבה קרדיאלית, הפחית ב-11% את שיעור התקפי הלב, ולעומת זאת הגביר

ב-5% את מספר אירועי השבץ המוחי.

ומה באשר לשני הניסויים הקליניים (שניהם של Burr וחבריו מהשנים 1989 ו-2003) בהם נבחנה השפעת דיאטה עתירת דגים המכילים כידוע חומצות אומגה 3? כאן התוצאות היו עוד פחות ברורות או מובנות: אם במחקרו המוקדם של Burr

מ-1989 מאכלי דגים הפחיתו את התמותה מסיבה כלשהיא ב-27%, הרי שבמחקרו של Burr משנת 2003 נמצא שמאכלי דגים העלו את התמותה מסיבה כלשהיא

ב-15% (!!!). תוצאות תמוהות דומות התקבלו גם לגבי תמותה מסיבה קרדיאלית

בדיאטה עתירת-דגים: במחקרו Burr משנת 1989 מאכלי דגים הפחיתו תמותה זו

ב-33%, ואילו במחקרו משנת 2003 מצא Burr שדיאטה עתירת דגים העלתה את התמותה הקרדיאלית ב-27% (!!!). מה הסיבה לשינוי הדרמטי במסקנות מאמריו של Burr משנת 1989 ו-2003 ? האם החישובים הסטטיסטיים של Burr השתנו או שמא סוג הדגים ששימש בשני מחקריו היה שונה באופן שתכולת חומצות אומגה 3 שלהם הייתה שונה בתכלית? תשובה לתמיהה זו לא מופיעה במטה-אנליזה של היוונים, והיא נותרת בעינה.  

כותב דברים אלה מתייחס בחשדנות ובהסתייגות רבה לשני מחקריו המצוטטים של Burr במטה-אנליזה נשוא דברנו כאן.

תוצאות 2 מחקרים אלה עוברות מקיצוניות אחת לשנייה, ולכן התוצאות נראות מעט fishy (למרות שהן אמנם עוסקות בדיאטת דגים). קשה לי להאמין, ואני אומר זאת על סמך ניסיוני רב השנים בקריאת אלפי מאמרים על מחקרים בעלי אופי דומה, שדיאטה עם נוכחות מוגברת של דגים יכולה הייתה להפחית תמותה מהתקפי-לב ב-33%, בה במידה שאיני יכול להאמין שאותה דיאטה עשתה הסבה לאחור ו-14 שנים לאחר המחקר הראשון מגיע אותו בעל מחקר למסקנה שדיאטת דגים מעלה את התמותה מאירועי לב ב-27%.  אני פשוט מתקשה להאמין לשתי התוצאות הללו, ויסלח לי Burr !   

לשני הקריטריונים האחרונים, יש להוסיף שנים נוספים בהם בחן Burr בניסוי משנת 2003 את השפעת דיאטה עתירת דגים על מוות פתאומי (sudden death) ועל התקף-לב בלתי קטלני. גם כאן התוצאות לעניות דעתי בלתי צפויות בלשון המעטה, או מוזרות בלשון מעט יותר בוטה: Burr מדווח שהכללת דגים בארוחות מגדילים

ב-53% (!!!) את הסיכון למוות פתאומי, ומגדילים ב-49% את הסיכון להתקפי-לב בלתי קטלניים. האם יש הסבר או היגיון בשני ממצאים אלה? רק ל-Burr פתרונים. 

אך נרפה לרגע משני הניסויים הבודדים על דיאטה עתירת דגים, ונחזור לאותם מחקרים שנכללו במטה-אנליזה, ואשר עסקו בתוספי אומגה 3 בשיעור ממוצע של 1 גרם ליום. 

מבחינת המובהקות הסטטיסטית המגולמת בערך של P value, הפחתה של 4% של הפטירות מכל סיבה, הפחתה של 9% של הפטירות מסיבה קרדיאלית, הפחתה של 11% של התקפי הלב, והעלאה של 5% של מקרי השבץ המוחי אינם מגיעים כדי מובהקות סטטיסטית. 

במלים אחרות, צריכה יומית של חומצות אומגה 3 במינון ממוצע של 1 גרם ליום אין בה לגרום לשיפור המובהק סטטיסטית באותם ארבעה מדדים שנבחנו במטה-אנליזה זו, אך כאן נכנסות מספר הסתייגויות וטיעונים שעשויים להסביר תוצאה מפתיעה זו: יש לקחת בחשבון שהחוקרים היוונים בחרו באופן אקראי, ואולי לא באופן אקראי, לנתח 20 מחקרים בלבד מתוך מבחר של 3,635 מחקרים רלוונטיים בין השנים 1989 ל-2010.

כלומר המטה אנליזה של אנשי אוניברסיטת Ioannina, מבססת ממצאיה על בערך 0.5% מהמידע שהתפרסם בשנים אלה על אומגה 3 ובריאותנו, וקשה אם כך להתייחס לממצאיהם כמייצגים פלח מחקרים מייצג משמעותי. בנוסף, ברור מבחינה אינדיבידואלית של כל אחד מ-20 המחקרים הנכללים במטה-אנליזה, שלא בכולם הייתה הקפדה על היחס המועדף של EPA/DHA, ובחלק מהמחקרים השתמשו רק ב-EPA ולא ברורה עדיין ההשפעה של תומצת אומגה 3 בודדה.

ובכלל, 20 המחקרים נערכו ביבשות שונות ובתרבויות אכילה ובריאות שונות, ויש בהן רמת היענות (compliance) שונה לעצם הנכונות להתמיד שנתיים בצריכה היומיומית של כמוסות של חומצות שומן, ולא תמיד ניתן לפקח על המשתתפים והקפדתם בנושא. 

זו הבעייתיות של ניתוח אפידמיולוגי מורכב על ניסויים קליניים שנערכו לאורך 15 שנה מקצה העולם ועד קצהו. אין כלל ספק שמאמר כזה המתפרסם בכתב-עת כמו JAMA על מסקנתו הפרובוקטיבית, יעורר מייד עניין עצום, ותגובות ומאמרי מערכת יתייחסו אליו וינסו להסבירו….ואולי לסתור אותו.

תחושת הבטן של כותב דברים אלה, שמאמר זה לא יזכה לימי חסד רבים, ואם יורשה לי להתנבא, מעבר לכותרת מושכת העין הוא לא יצליח לערער את התיאוריות רבות השנים על היתרונות המיידיים של מאכלי דגים על בשר בקר, ואת הסגולות החיוביות של חומצות אומגה 3.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע