חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם רעלן (טוקסין) המופק מחילזון יתברר כמשכך-כאבים יעיל?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

האם רעלן (טוקסין) המופק מחילזון יתברר כמשכך-כאבים יעיל?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אין פליאה בכך שבשנים האחרונות רבים מבין אלה הסובלים מכאבים כרוניים שאינם ניתנים לשליטה, נוהים אחר שיטות חלופיות לשיכוך כאבים. וכך מוצאים עצמם מהפנטים, מדריכי יוגה ומְדַקְרים ברוח הרפואה הסינית (אקופונקטורה), כאלה המתבקשים לסייע בהקלה מפני כאבים, כאשר התרופות הקונבנציונאליות למטרה זו, Vioxx, וכן Aleve או Cerebrex נמצאו גורמות לתופעות לוואי חמורות, והוסרו מן המדפים. לכן, עוררה סקרנות ותקווה הידיעה בסוף דצמבר 2004 שרשות המזון והתרופות בארה”ב, FDA, אישרה שתי תרופות חדשות המיועדות להקל מפני כאבים שאינם מגיבים לתרופות נוגדות הדלקת שהוזכרו, או שאינם מושפעים מסמים אופיאטיים, שהיוו משך שנים שתי צורות מקובלות לשיכוך כאבים.

במידה מסוימת בגישה החדשה למשככי כאבים יש מעין משב רוח רענן, שהרי אופיאטים קיימים ומוכרים כבר 2,000 שנה, ואפילו אספירין, אבי משפחת התרופות נוגדות הדלקת ומשככות הכאבים אף הוא מקורו בסוף המאה ה-19, ואולי הגיע הזמן לגישות חדשות בתחום המכאיב הזה. אכן, ב-31 בדצמבר אושר השימוש בתרופה pregabalin הידועה כ-Lyrica של חברת Pfizer, לטיפול בכאבים נוירופאתיים הנגרמים על ידי נזק עצבי הנגרם לחולי סוכרת ושלבקת חוגרת (shingles או Herpes zoster). זו כמובן תרופה בעלת משמעות מסחרית רבה, שהרי עשרות מיליוני בני-אדם ברחבי העולם סובלים ממחלת סוכרת הגורמת להם כאבים כרוניים, ולא מעטים הנדבקים בנגיף וריצלה-זוסטר העלול “להתעורר” ולהסב להם ייסורים קשים מנשוא.
אך אנו נדון הפעם דווקא בתרופה השנייה שאושרה לשימוש-ziconotide, המיוצרת על ידי חברת Elan תחת שם המותג Prialt, שמיועדת בדרך כלל לכאבים בלתי-נשלטים בחולי סרטן או חולי איידס, ואשר מוחדרת באופן קבוע על ידי צנתר לנוזל השדרה, ממש באותה טכניקה בה מחדירים מורפיום לשיכוך הכאבים לחולים אלה. נראה אם כן שאין מדובר כאן במשכך כאבים “המוני” הנלקח על ידי בליעת טבלית או כמוסה, ולכן אין גם מדובר לפחות בשלב הראשון בתרופה שתביא מזור לאוכלוסיות רחבות, ואף-על-פי-כן Prialt מעוררת עניין רב בקרב נוירוביולוגים ורוקחי-תרופות מהסיבות שיתבררו לאחר שנלמד להכירה בהמשך.

Prialt היא תרופה סינטתית המהווה העתק של רעלן (toxin) המופק מהחילזון דמוי החרוט, Conus magus, שניתן למצוא באזור האוקיינוסים השקט וההודי, והיא אם כן אחת התרופות הראשונות שמקורה מחסרי חוליות ימיים. סיפור גילוי תרופה זו מרתק ולוקח אותנו לראשית שנות ה-70, כאשר חוקר פיליפיני צעיר בשם Olivera חזר למולדתו אחר השתלמות פוסט-דוקטוראט באוניברסיטת סטנפורד. כיון שהוא היה אספן נלהב של חלזונות, הוא החליט לבחון שמא יש משהו בארס החילזון האמור, שעשוי לחסום תעלות עצביות באופן דומה לארס שמפיקים מדג הכדור (puffer fish) או מנחש מסוים השכיח ב- Taiwan.
לאחר שהפיק כמות נאותה של רעלן חלזונות זה, הגיע לאוניברסיטת יוטה, שם החל חוקר את סגולות ארס זה. הסתבר שהרעלן הוא חלבון המכיל כ-100 חומצות אמיניות, וכאשר בודדו פפטידים קצרים באורך של חומצות אמיניות בודדות מתוך הפפטיד השלם, והזריקו אותם ישירות למוחות של עכברים, נמצא שתגובות העכברים היו מגוונות: חלקם נרדמו, חלקם החלו לרעוד, ואילו חלקם החלו מתגרדים. Olivera החליט להתחקות אחר פפטידים אחר המופקים מחלזונות, שהרי יצורים פרימיטיביים אלה גילם כ-50 מיליון שנה, ויש כ-500 מינים שונים שלהם, ומתוכם ניתן להפיק כ-50 אלף פפטידים בעלי פעילויות ביולוגיות שונות.

בעיקר עניינה את Olivera השפעתם על תעלות יונים במערכת העצבים. מאמר מוקדם של Olivera בנושא זה, גירה את דמיונו של נוירוביולוג בשם George Miljanich, שעסק בדרום קליפורניה בחקר העברת איתותים דרך סינפסות, אותם אזורים בקצות עצבים דרכם נעשית התקשורת העצבית. בעיקר התעניין Miljanich בסוגי תעלות סידן, דרכן מועברים אותות כימיים במערכת העצבים. הוא הצטרף למעבדתו של Olivera וניסה ללא הצלחה יתרה “לחלוב” ארס מהחילזון Conus magus, ולכן הצטרף ב-1988 לחברת הֶזְנק (start up) ביוטכנולוגית חדשה בשם Neurex, ובה החל מסנטז פפטידים סינטתיים מסוג אומגה, שמסוגלים לחסום תעלות סידן. תעלות אלה מגיבות לשינויי-מתח דרך ממברנות של תאים על ידי שטף של יוני סידן המאפשר העברת איתותים בין השאר של הסינפסות העצביות.
כמה מפפטידי-אומגה אלה שמקורם בחילזון האמור, התבררו כרעילים לדגים אך לא לבני-אדם. עד מהרה הפיק Miljanich את פפטידי אומגה אלה בכמויות של גרמים, ואחד מהפפטידים האלה שדווקא בחנו את השפעתו בטיפול בחולי אפילפסיה הוגדר כ-SNX-111, כאשר בשלב זה לא היו החוקרים מעוניינים כלל ועיקר בחומר לשיכוך כאבים. הניסויים הראשונים עם פפטיד זה נעשו בעכברים, אך הסתיימו באכזבה כיוון שהם גרמו למכרסמים הקטנים הללו בעיקר לרעוד.

בשלב הבא החליטו ב-Neurex להשתמש ב-SNX-111 בעירוי תוך ורידי, כדי להגן על תאי המוח שלהם ממצבי חוסר חמצן המתרחשים בשעת שבץ או טראומה אחרת. בשנת 1993 החלו ניסויים אלה, אך ה-FDA הורה עד מהרה להפסיק אותם כיון שנמצא ש-SNX-111 גורם לירידה מדאיגה בלחץ הדם. לאחר אכזבה נוספת זו הוחלט כמוצא אחרון לבחון את השפעת SNX-111 כמשכך כאבים קשים. החלטה זו התבססה על ממצאים חדשים באותה עת, לפיהם מורפין פועל לשיכוך כאב על ידי שהוא בולם בצורה עקיפה תת-קבוצה (N-type) של תעלות סידן.
כיון שנמצא שהחומר SNX-111 אכן נקשר לתת קבוצה זו של תעלות סידן, עלה אז הרעיון שמא פפטיד זה יחסום את פתיחת תעלת הסידן ומעבר יוני סידן דרכה, ובכך ימנע מעבר האות של כאב ברקמה היקפית דרך הסינפסה אל נוזל השדרה ומשם למוח בו מתורגמת תחושת הכאב. ואכן ניסויים בחיות הראו ש-SNX-111 הוא בעל השפעה בריכוז הקטן פי-אלף מזה המקובל בטיפול בסמים אופיאטיים, וחשוב מכך הוא אינו גורם להתמכרות. בשנת 1995 החלה חברת Neurex בניסוי קליני באותם חולים עם כאבים כרוניים עזים שהיו מטופלים על ידי סמים אופיאטיים בהזלפה קבועה דרך משאבה לתוך נוזל השדרה שלהם. חלק קטן מחולים אלה במצב טרמינלי טופלו בהזלפת הפפטיד SNX-111 לתוך נוזל שדרתם, אך עד מהרה התברר שהמינון של הפפטיד היה מוגזם. בכמה מהמטופלים התגלה חוסר התמצאות (coordination) ובאחרים התפתחו הזיות שמיעה וראיה.
לכן הוחלט על הפחתה ניכרת של המינון, מה שהביא לשיפור והפחתה של תופעות הלוואי אם כי לפחות במקרה אחד, התפתחו במטופל תופעות שיגעון (delirium) שניתן היה להפסיקם רק על ידי טיפול בנזעי חשמל. בשנת 1998 ולאחר חשש מתופעות לוואי אלה, החליטה חברת Neurex למכור את זכויות הפיתוח של משכך הכאבים לחברת Elan.

בשלב זה הוחלף שם הפפטיד הסינטתי, המכיל למעשה רצף של 25 חומצות אמיניות, הזהה לזה שנמצא ברעלן המופק מהחילזון Conus magus, לשם המקובל היום, Prialt. לפתע החל עניין ביולוגי רב סביב רעלני החלזונות החרוטיים, ובשנת 1999 פרסמו שני חוקרים מאונברסיטת הרווארד מאמר בו דיווח ועל כך ששני מיני חילזון חרוטי מכילים גנים ליצירת רעלנים, שהם מהגנים שהתפתחותם האבולוציונית היא מהמהירות ביותר, כל זאת כיוון שחלזונות אלה נאלצו להסתגל לתנאים אקולוגיים משתנים בשונית (reef) וממילא לסגל לעצמם במהירות רעלנים איתם הם ממיתים את מזונם הימי. חברות ביוטכנולוגיות שונות בעיקר באוסטרליה כגון Xenome ו- Metabolic Pharmaceuticals, החלו בניסויים עם פפטידים מחלזונות שונים, במטרה להפיק מהם תרופות בעיקר לשיכוך כאבים כרוניים.
ואכן העניין סביב איסוף חלזונות לצורך בחינת רעלנים בעלי פוטנציאל תרופתי, מביא בימים אלה את המדינות כגון פיליפינים, ניו זילנד ואוסטרליה, לעמוד על המשמר מפני “שוד” אפשרי של החלזונות המקומיים, ובפיליפינים העיתונות מתייחסת לתופעה המתפתחת כאל “פּיראטיוּת ביולוגית”, ואל החלזונות כאל “מכרה זהב גנטי”. בכתב העת Science הופיע מנשר בשנת 2003 חתום על ידי חוקרים אמריקניים דווקא, המזהיר מפני הכחדה של מאות אלפי חלזונות מדי שנה למטרה הפרמצבטית האמורה, אם כי למעשה זקוקים רק ל-5,000 חלזונות חרוטיים מדי שנה כדי להקריבם על מזבח הפקת ומיצוי הרעלנים שלהם, לצורך הבחינה של הרכב חומצות האמינו שלהם, על מנת שיוכלו לסנטזם בשיטות מעבדה. מעבדה אחת בארה”ב אף בנתה מעין אקווריום שהם מגדירים כ”חוות חלזונות”, בהם מגדלים את החילזון החרוטי לצורך “חליבת” הרעלן ממנו בלי להמיתו.

היבט אחר שהפך להיות אקטואלי ב-11 בספטמבר 2001, הן ההגבלות החמורות שהושתו בארה”ב בעקבות החשש לביו-טרור, שהפכו קשות מנשוא למדענים בתחום חקר הפפטידים של החילזון החרוטי. המחשבה הייתה שפפטידים קצרים אלה, בשל היותם פשוטים לסינטיזה ברוב המעבדות לכימיה של חלבונים בימים אלה, עלולים לשמש פיתוי לכל מיני מוחות קודחים בתחום הטרור, על מנת להפוך רעלנים אלה לנשק ביולוגי. זכור למשל, שעוד לפני שנת 1992, בה הורה נשיא רוסיה דאז בוריס ילצין על הפסקת מוחלטת של מאמצי מדינתו בתחום המלחמה הביולוגית, ניסו שם חוקרים להחדיר את הגן המקודד לרעלן הממית של החילזון Conus geographus, לתוך הגנום של נגיף ה-smallpox, מה שהיה הופך צרוף זה לקטלני ביותר.
נראה שסיפורו של החילזון החרוטי, יצור ימי פרימיטיבי, ממשיך ללבות את הדמיון. בשנת 1998 כתב מדינאי תאילנדי ספר, תחת הפסבדונים של Paul Adirex, על מזימה לרצוח את נשיא ארה”ב על ידי שימוש ברעל המופק מחילזון חרוטי. אך מדענים, בניגוד לפוליטיקאים עם דמיון מפותח, אינם מוטרדים ממחשבות נלוזות כיצד לרצוח את נשיא ארה”ב: כל שהם יבקשו לדעת בשנים הקרובות, כיצד ניתן לגלות בתוך מבחר של 50 אלף פפטידים של החילזון החרוטי, Conus magus, את אותם פפטידים שנוכל להשתמש בהם לשיכוך כאבים. פרויקט עצום בהיקפו, שודאי יגרום למדענים כאב ראש לא קטן.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים