פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע\ המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
במשך השנים למדו קלינאים ומטופליהם שאחת הגישות הנבונות בשמירה על הלב היא שמירה על רמת כולסטרול-LDL נמוכה, כאשר האחרון אף זכה להגדרה של "כולסטרול רע". לשם כך אף נוצרו סטטינים באמצע שנות ה-80, והתווספו אליהם מאוחר יותר תכשירים דוגמת alirocumab ו-evolocumab, המעכבים של PCSK9 או (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)
מטופלים עם תכשירים אלה הגיעו לרמות LDL הנמוכות מ-25 מיליגרם/דציליטר, ובניסויים קליניים אף הגיעו לרמות LDL מאוד נמוכות מ-10 מיליגרם/דציליטר.
ממצאים אלה גרמו לקלינאים רבים לשאול האם רמות מאוד נמוכות של LDL עלולות להשפיע על בניית ממברנות תאים, לפגוע בסינתזה של ויטמינים אחדים, ואף בזו של הורמוני בלוטת האדרנל.
כדי להתמודד עם שאלת הבטיחות של רמת LDL נמוכה מדי (המוגדרת ככזו הנמוכה מ-25 מיליגרם/דציליטר), נדון כאן באתגרים של קבלת ערכי LDL מדויקים, בשאלת המטבוליזם של כולסטרול, בשאלת המוטציות הגנטיות הכרוכות ב-LDL נמוך, בשאלת השפעת סטטינים ומעכבי PCSK9 על הסטרואידים של האדרנל ועל הסטרואידים של הגונדות, בשאלת רמת LDL בדם הטבורי, בשאלת רמות ויטמינים, ובשאלת תופעות הלוואי של אלה עם רמות נמוכות של LDL כפי שהתגלו בניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים.
מסלול הקישור של LDL לקולטן שלו
קבלת הערכה מדויקת של רמת כולסטרול-LDL:
במספר מטופלים, נוסחת Friedenwald המאוד פופולרית עלולה להחמיץ את הרמות האקטואליות של LDL. נוסחה זו קובעת את היחס בין רמת LDL לרמת סך-כולסטרול: Calc. LDL-C = CHOL – (HDL-C) – (TRIG/5) (כאשר LDL, HDL וטריגליצרידים מבוטאים בערכים של מיליגרם/דציליטר).
אך מסתבר שבחלק מהמטופלים, נוסחת Friedenwald מעריכה בחסר את הרמה האקטואלית של LDL.
למרות שהתברר שנוסחה זו אינה מדויקת במטופלים עם רמות טריגליצרידים שמעל 400 מיליגרם/דציליטר, מחקר של Martin וחב' מצא שעל פי נוסחת Friedenwald ערכים של LDL שמתחת ל-70 מיליגרם/דציליטר עלולים להיות לא מדויקים גם כאשר רמת הטריגליצרידים היא בסדרי גודל שמעל 150 מיליגרם/דציליטר, והם יכולים להיות למעשה גבוהים מ-70 מיליגרם/דציליטר.
הבעיה בהערכת חסר של LDL היא שהטיפuל בסטטינים ובתכשירים נוספים להפחתת רמת LDL עלול לא להיות מוצדק.
דרך אחת להערכה של LDL היא להשתמש באחת מלמעלה מ-20 נוסחאות אחרות שהוצעו במהלך השנים, ובמיוחד בנוסחה שפותחה על ידי Seth Martin, נוסחה המספקת את הדיוק הרב ביותר ומומלצת כיום על ידי הנחיות בעולם כולו.
הנוסחה החדשה היא: LDL-C = TC – HDL-C – TG/novel factor, כאשר ה-novel factor מבוסס על הרמות של Non-HDL-C ושל טריגליצרידים (Martin וחב' ב-JAMA משנת 2013).
סוגי הליפופרוטאינים השונים
הרגולציה של מטבוליזם של כולסטרול:
דאגה אחת בהקשר של רמות כולסטרול-LDL נמוכות מדי, היא שהן עלולות להסתיים בחסר של כולסטרול זמין הנחוץ לסינתזה של ממברנות תאים, לסינתזה של הורמונים סטרואידים, ולחסר של חומצות מרה הנחוצות לספיגה של ויטמינים הנמסים בשומן מהמעיים.
דאגות אלו כנראה אינן במקומן שכן ראיות הראו שרמות נמוכות של כולסטרול מעודדות מסלולים תאיים הגורמים לסינתזה מוגברת של כולסטרול. הכבד מסנתז ומפרישVLDL (או very low-density lipoprotein ) הנושא טריגליצרידים וויטמינים מסיסי-שומן לרקמות השונות.
החלקיק LDL נוצר בצירקולציה על ידי הידרוליזה של טריגליצרידים על ידי האנזים lipoprotein lipase. חלקיקי LDL יכולים להיות מורחקים מהדם על ידי הקולטן של LDL בכבד, או שהם יכולים לחדור לשכבת האנדותל של כלי הדם, שם הם משמשים קודמן ((precursor) של הרובד הטרשתי.
LDL הקשור לקולטן שלו נכנס להפטוציט ומועבר לליזוזומים, מקום בוcholesteryl ester הנמצא בתוך חלקיק LDL עובר הידרוליזה, ומשחרר כולסטרול למטרות פיזיולוגיות ולצורך מחזור של הקולטן של LDL.
סטטינים פועלים בכבד בעיכוב של HMG-CoA reductase או-hydroxy 3-methylglutaryl-coenzyme A שהוא השלב הראשון במסלול הסינתזה של כולסטרול, ובכך הם משדרגים את הקולטנים של LDL ומפחיתים את רמת LDL בפלזמה.
הקולטן של LDL על פני הפטוציטים יכול גם להיקשר לחלבון PCSK9 המכוון את הקולטן של LDL לליזוזום, מקום בו קולטן זה מתפרק , תוך שהוא מפחית את הקולטנים של LDL ומגביר את רמת LDL בפלזמה.
תרופות המעכבות את פעילות PCSK9 הן למעשה נוגדנים חד-שבטיים כנגדPCSK9, או מפחיתות את הסינתזה שלו דרך מנגנונים גנטיים (כגון inclisiran) ומפחיתות את רמת LDL בפלזמה.
רמות כולסטרול-LDL בדם הטבורי (cord blood):
ראייה נוספת לבטיחות של רמה מאוד נמוכה של LDL מגיעה ממחקרים על דם טבורי. מחקרים אלה מצאו רמות נמוכות של LDL בדם הטבורי, ההולכות וגדלות במהלך של מספר ימים לאחר הלידה, מה שמוכיח שרמות מאוד נמוכות של LDL בשלייה ובטבור תואמים את גדילתו של העובר שלבי ההיריון האחרונים.
ב-36 דגימות ביקורת של דם טבורי, הרמה הממוצעת של LDL הייתה ±6 36 מיליגרם/דציליטר, רמה זו הייתה גבוהה בדגימות דם טבורי של 12 יילודים הנמצאים בסיכון ל-type II hypercholesterolemia, והיא נקבעה כ-±1662 מיליגרם/דציליטר.
מחקר אחר של דם טבורי, דיווח על רמות ממוצעות של 22±10 מיליגרם/דציליטר, עם הגדלת הריכוז ל-±1950 מיליגרם/דציליטר 4 ימים לאחר הלידה.
רמות נמוכות של LDL כתוצאה ממוטציות גנטיות:
ראיות גנטיות חיזקו את הבטיחות של רמות מאוד נמוכות של LDL. מוטציות גנטיות הגורמות ל-abetalipoproteinemia, ל-hypobetalipoproteinemia ול-familial combined hypolipidemia, והן כרוכות בסינתזה מופחתת של כילומיקרונים, של VLDL ושל טריגליצרידים. למרות שמחלות גנטיות אלו כרוכות ברמה נמוכה של LDL תופעות הלוואי שלהן הן כנראה אינן נגרמות מרמת LDL נמוכה כשלעצמה, זאת כיוון שההפרשה של apolipoprotein B–containing lipoproteins אחרים מופחתת באופן בולט.
Abetalipoproteinemia היא מחלה אוטוזומלית-רצסיבית נדירה (המופיעה ב-1 מכל מיליון אנשים) ונגרמת על ידי מוטציות ב-MTP (או (microsomal TG transfer protein.
MTP מסייע לטרנספר של טריגליצרידים לתוך החלקיק הנוצר של apolipoprotein B בתאי המעי והכבד, מה שמביא ליצירת כילומיקרונים ו-VLDL. מוטציות ב-MTP מפחיתות את הטרנספר של טריגליצרידים וכתוצאה מכך גורמות לרמות נמוכות במיוחד של טריגליצרידים ושל כולסטרול (פחות מ-30 מיליגרם/דציליטר), ולרמות בלתי ניתנות לגילוי של LDL ושל apolipoprotein B בפלזמה. מטופלים עם abetalipoproteinemia עלולים לסבול מכבד שומני.
Familial hypobetalipoproteinemia נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד ל-apolipoprotein B, מה שגורם להפחתת הסינתזה של VLDL ולרמות מופחתות של LDL בפלזמה (נמוכות מ-30 מיליגרם/דציליטר).
מטופלים עם אללים מוטנטים הומוזיגוטיים או הטרוזיגוטיים נמצאים בסיכון מוגבר לכבד שומני, לשלשולים כרוניים, לצואה שומנית, ולרמות חסר של ויטמינים מסיסי-שומן.
Familial combined hypolipidemia מאופיינת על ידי מוטציות מסוג loss-of-function בגן המקודד ל-angiopoietin-like 3, מה שגורם להפחתת רמות HDL, LDL וטריגליצרידים.
אנליזה על ידי Minicocci וחב' מצאה שלמרות שמספר מטופלים המאובחנים עם familial combined hypolipidemia עלולים לפתח כבד שומני, שכיחות הבעיה הייתה דומה לזו של קבוצת ביקורת. יתרה מכך, אנליזה זו מצאה שמטופלים אחרים עם תסמונת זו היו בהחלט בריאים.
כפי שהוזכר קודם לכן, הנוכחות של אי-סדירות בליפידים מרמזת לכך שרמה נמוכה של LDL כשלעצמה אינה אחראית לתופעות הלוואי באותם מפגעים גנטיים.
מוטציות ב-PCSK9:
אלה הנולדים עם מוטציות nonsense ב-PCSK9 סובלים במהלך כל חייהם מ-LDL נמוך מה שמשפר את סיכוייהם להימנע ממחלה קרדיו-וסקולרית.
מטופלים עם מוטציות הפוגעות בפעילות PCSK9, הם בעלי רמות LDL הנמוכות בהרבה מתחת לרמה הממוצעת באוכלוסייה. לאחרונים יש הפחתה באירועים קרדיו-וסקולריים מעבר למה שהיה צפוי בניסויים קליניים העושים שימוש בתרופות להפחתת .LDL זאת מוסבר על ידי ההפחתה ארוכת הטווח ברמת LDL המתחילה עם הלידה, ומורידה את האירועים הלבביים. בנוסף ליתרון של רמת LDL נמוכה, מטופלים עם מוטציות ב-PCSK9 נמצאו חופשיים באופן כללי מכל השפעות שליליות משמעותיות כתוצאה מרמות נמוכות של LDL.
מחקר Biobank בבריטניה מצא שמוטציות ב-PCSK9 לא היו כרוכות עם הגדלה של המוגלובין-A1C או של גלוקוז, של אירועים שליליים הפטו-מרתיים, או באי-תפקוד נוירו-קוגניטיבי. אנליזה של שתי מוטציות ב-PCSK9 באוכלוסייה בקוויבק, לא מצאה כל השפעה על התדירות או הגיל של הופעת תסמיני אלצהיימר או על תפקוד נוירו-קוגניטיבי.
נמשיך לדון בשאלת ה-LDL הנמוך במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/01/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
