Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם רמה נמוכה מדי של כולסטרול-LDL טובה לנו? חלק ג

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק ב' לחץ כאן    לקריאת חלק א' לחץ כאן

 

Abetalipoproteinemia היא מחלה אוטוזומלית-רצסיבית נדירה, המופיעה ב-1 מכל מיליון אנשים) הנגרמת על ידי מוטציות ב-MTP (או microsomal TG transfer protein).
MTP מסייע לטרנספר של טריגליצרידים לתוך החלקיק הנוצר של apolipoprotein B בתאי המעי והכבד, מה שמביא ליצירת כילומיקרונים ו-VLDL.
מוטציות ב-MTP מפחיתות את הטרנספר של טריגליצרידים וכתוצאה מכך גורמות לרמות נמוכות במיוחד של טריגליצרידים ושל כולסטרול (פחות מ-30 מיליגרם/דציליטר), ולרמות בלתי ניתנות לגילוי של LDL ושל apolipoprotein B בפלזמה.
מטופלים עם abetalipoproteinemia עלולים לסבול מכבד שומני. Familial hypobetalipoproteinemia נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד ל-apolipoprotein B, מה שגורם להפחתת הסינתזה של VLDL ולרמות מופחתות של LDL בפלזמה (נמוכות מ-30 מיליגרם/דציליטר).
מטופלים עם אללים מוטנטים הומוזיגוטיים או הטרוזיגוטיים נמצאים בסיכון מוגבר לכבד שומני, לשלשולים כרוניים, לצואה שומנית, ולרמות חסר של ויטמינים מסיסי-שומן. Familial combined hypolipidemia מאופיינת על ידי מוטציות מסוג loss-of-function בגן המקודד ל-,angiopoietin-like 3, מה שגורם להפחתת רמות HDL ,LDL וטריגליצרידים.
אנליזה על ידי Minicocci וחב' מצאה שלמרות שמספר מטופלים המאובחנים עם familial combined hypolipidemia עלולים לפתח כבד שומני, שכיחות הבעיה הייתה דומה לזו של קבוצת ביקורת. יתרה מכך, אנליזה זו מצאה שמטופלים אחרים עם תסמונת זו היו בהחלט בריאים. כפי שהוזכר קודם לכן, הנוכחות של אי-סדירות בליפידים מרמזת לכך שרמה נמוכה של LDL כשלעצמה אינה אחראית לתופעות הלוואי באותם מפגעים גנטיים.

 

מוטציות ב-PCSK9:

אלה הנולדים עם מוטציות nonsense ב-PCSK9 סובלים במהלך כל חייהם מ-LDL נמוך מה שמשפר את סיכויהם להימנע ממחלה קרדיו-וסקולרית.
מטופלים עם מוטציות הפוגעות בפעילות PCSK9 הם בעלי רמות LDL הנמוכות בהרבה מתחת לרמה הממוצעת באוכלוסייה. לאחרונים יש הפחתה באירועים קרדיו-וסקולריים מעבר למה שהיה צפוי בניסויים קליניים העושים שימוש בתרופות להפחתת LDL. זאת מוסבר על ידי ההפחתה ארוכת הטווח ברמת LDL המתחילה עם הלידה, ומורידה את האירועים הלבביים.
בנוסף ליתרון של רמת LDL נמוכה, מטופלים עם מוטציות ב-PCSK9 נמצאו חופשיים באופן כללי מכל השפעות שליליות משמעותיות כתוצאה מרמות נמוכות של LDL.
מחקר Biobank בבריטניה מצא שמוטציות ב-PCSK9 לא היו כרוכות עם הגדלה של המוגלובין-A1C או של גלוקוז, של אירועים שליליים הפטו-מרתיים, או באי-תפקוד נוירו-קוגניטיבי. אנליזה של שתי מוטציות ב-PCSK9 באוכלוסייה בקוויבק, לא מצאה כל השפעה על התדירות או הגיל של הופעת תסמיני אלצהיימר או על תפקוד נוירו-קוגניטיבי.

 

מחקרים להערכת הסינתזה של הורמונים סטרואידיים:

למרות הדאגה שרמות נמוכות של LDL עלולות להפחית את הסינתזה של הורמונים סטראואידים, נתונים מניסויים קליניים אקראיים מצאו שהפחתת LDL על ידי lovastatin ,pravastatin ו-simvastatin , והפחתת LDL לרמות נמוכות על ידי evolocumab ו-,rosuvastatin אינה כרוכה בתופעות קליניות משמעותיות בבלוטת האדרנל או על ההורמונים בגונדות.
ניסויים קליניים עם שלושת הסטטינים האמורים, לא הפחיתה את רמות קורטיזול או של קורטיזול המושפע על ידי ההורמון ACTH. יתרה מכך, מחקרים על simvastatin במינונים של 20 ו-40 מיליגרם, ועל pravastatin במינון של 40 מיליגרם בהשוואה לפלצבו, לא מצאו הבדלים ברמות טסטוסטרון, ברמות LH או באלה של FSH. למרות שהמשמעות הקלינית אינה ברורה, סטטינים לא גרמו ל-hypogonadism או הפרעות בזיקפה. ניסוי אקראי של simvastatin במינון 40 מיליגרם
לא מצא השפעה על המחזור החודשי בנשים בגיל הפוריות, בהשוואה לפלצבו.

 

ניסויים אקראיים להורדת רמת לפידים הפחיתים רמת LDL לרמות של פחות מ-50 מיליגרם/דציליטר, גם כן לא מצאו תופעות שליליות ו/או לא שינויים בהורמונים סטרואידיים.
אנליזה של ניסוי JUPITER בו 17,802 מתנדבים בריאים קיבלו 20 מיליגרם rosuvastatin או פלצבו לתקופה ממוצעת של שנתיים, לא מצא הבדל בתופעות לוואי שליליות, בהשוואה בין אלה בהם רמת LDL ירדה למטה מ-50 מיליגרם'דציליטר, לבין אלה שלא השיגו רמת LDL כזו. בניסוי DESCARTES בו השתתפו 901 מטופלים שטופלו להורדת ריכוז ליפידים בדם על ידי נטילת evolocumab או פלצבו למשך 52 שבועות, רמת LDL ירדה לפחות מ-40 מיליגרם/דציליטר ב-87% מהמטופלים ולרמה של פחות מ-15 מיליגרם/דציליטר ב-40% מתוכם, ורמות של קורטיזול, ,ACTH אסטרדיול וטסטוסטרון לא השתנו משמעותית.

 

סינתזה של חומצות מרה וספיגת ויטמינים:

חומצות מרה נחוצות לצורך מהמעי ספיגה של ויטמינים מסיסי-שומן. מחקרים הראו שהעיכוב של סינתזת כולסטרול בכבד על ידי סטטינים, או על ידי סטטינים בשילוב של מעכב PCSK9, לא הפחיתו את הסינתזה של חומצות מרה. יתרה מכך, במצבים של רמה מאוד נמוכה של LDL, היצירה של חומצות מרה היא נורמלית. מספר מחקרים דיווחו שרמות נמוכות של LDL כתוצאה מתרפיה המיועדת להפחתתו, אינן כרוכות עם רמות נמוכות יותר של שני ויטמינים מסיסי שומן דוגמת ויטמינים D ו-E.
במחקר DESCARTES נמצאו רמות יציבות של ויטמין E באריתרוציטים, בדומה לרמות ויטמין זה לאחר טיפול בסטטינים. בנוסף, לא נמצא חסר של ויטמין זה במטופלים עם רמות מאוד נמוכות של LDL כתוצאה ממוטציות loss-of-function ב-PCSK9.

 

שבץ מוחי כתוצא מדימום:

החשש שמא הפחתה ברמת LDL כתוצאה מטיפול עם סטטינים עלולה להגביר שבץ מוחי מהופעת דימומים, נידון במספר מחקרים קליניים.
במגוון ניסויים אקראיים ומבוקרים במטופלים עם או בלי היסטוריה של מחלת עורקים כליליים, סטטינים הפחיתו שבץ מוחי איסכמי ללא השפעה על שבץ מדימום. ההשפעה של נוגדנים חד-שבטיים כנגד PCSK9 במטופלים הנוטלים סטטינים ומשיגים רמות מאוד נמוכות של LDL הייתה דומה. יחד עם זאת, הניסוי האקראי והמבוקר SPRCLE, בו ניתן טיפול במינון גבוה של 80 מיליגרם atorvastatin בהשוואה לפלצבו, הפחית משמעותית שבץ איסכמי אך הגביר שיעור שבץ מדימום במספר קטן של מטופלים (55 מטופלי atorvastatin לעומת 33 מטופלי פלצבו) עם היסטוריה של שבץ או התקף איסכמי בר-חלוף (TIA) ללא היסטוריה של מחלת עורקים כליליים.
אנליזה נוספת של נתוני SPRCLE מצאה שההגברה הקטנה בשבץ מדימום, התרחשה בעיקר במטופלים עם היסטוריה של שבץ דימומי, ולא הייתה כרוכה ברמות LDL בבסיס הניסוי או במהלכו.
מטה-אנליזה של ניסויים אקראיים בהם המשתתפים הגיעו לרמות LDL נמוכות מ-55 מיליגרם/דציליטר, לא מצאה הגברה של מקרי שבץ על רקע דימום.

 

תפקוד קוגניטיבי:

ההיפותזה שרמות נמוכות של LDL עלולות לגרום לדעיכה קוגניטיבית נחקרה באופן פרוספקטיבי בניסוי EBBINGAHUS שכלל תת-קבוצה של מטופלים בניסוי FOURIER שבו טופלו משתתפיו ב-.evolocumab הקוגניציה לא הייתה שונה במטופלי evolocumab בהשוואה למקבלי פלצבו, לאחר בחינה המבוססת על Cambridge Neuropsychological Test.
בקרב מטופלי evolocumab התפקוד הקוגניטיבי לא היה שונה בין אלה עם רמות LDL הגבוהות או נמוכות מ-25 מיליגרם/דציליטר. החולשה של ניסוי זה היא במשך החציוני שלו, שנמשך רק 19 חודשים.
משכנעים אף יותר תוצאות ניסוי FOURIER-OLE, ניסוי המשך שנמשך זמן ממושך יותר, בו הסבו חלק ממשתתפי מחקר האם המטופלים בפלצבו, לטיפול עם evolocumab, ולא נמצאה בו עלייה באירועים נוירו-דגנרטיביים אפילו כאשר הטיפול עם evolocumab נמשך בממוצע 8.4 שנים, ברמת LDL ממוצעת של 30 מיליגרם/דציליטר.

 

ניסויים קליניים:

היתרונות של השגת רמות LDL מאוד נמוכות: חלק מהראיות החזקות ביותר מגיעות מניסוי FOURIER שהוא ניסוי אקראי, מבוקר וכפול-סמיות, שבחן מתן תת-עורי של evolocumab במינון של 140 מיליגרם אחת לשבועיים, או 420 מיליגרם אחת לחודש, ב-27,564 מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, ורמת LDL בבסיס הניסוי של 70 מיליגרם/דציליטר שהיו מטופלים עם סטטינים.
נמצאה ירידה ממוצעת של 59% ברמות LDL לאחר 48 שבועות טיפול עם evolocumab בהשוואה עם פלצבו, מ-92 מיליגרם/דציליטר בבסיס הניסוי עד ל-30 מיליגרם/דציליטר בתום הטיפול. לאחר מעקב ממוצע של 2.2 שנים, evolocumab הפחית את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים מהותיים בהשוואה לפלצבו (9.8% לעומת 11.3%).

 

הדרך קדימה:

מספר ראיות תומכות בדרגת הבטיחות של רמות נמוכות מאוד של ) LDLפחות מ-25 מיליגרם/דציליטר). לפיכך, אין סיבה מוחשית להפחית במינון של תכשירים להפחתת ליפידים במבוגרים עם רמות LDL מעל 25 מיליגרם/דציליטר. על הקלינאים להסביר ולשכנע את מטופליהם שהרמה הנמוכה אינה רק בטיחותית אלא גם תועלתית, במובן שהיא מספקת הגנה מפני אירועים קרדיו-וסקולריים כגון אוטם שריר לב ושבץ מוחי.

 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
28/01/2024

לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים

    טבעלייף מציעים
    מתנה ₪100
    עבור תוסף התזונה המוכח
    והמומלץ בעולם לחיזוק
    דרמטי של מערכת החיסון
    מניעת מחלות וטיפול בהן
    לגולשי טבעלייף מתנה קופון
    בשווי של 100 ₪ לרכישה בנוסף
    להנחות קיימות באתר
    לחצו כאן לפרטים