האם ראוי להשתמש בסטאטינים כאשר אנזימי הכבד מוגברים?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אם 20 שנה נחשבים "דור", אין כבר ספק שהסטאטינים הם התרופות המובילות של הדור האחרון .

ואמנם מסוף שנות ה-80 ועד ימינו אלה תופסת משפחת התכשירים הללו להפחתת רמת הכולסטרול מקום מרכזי בעשייה הרפואית. כידוע, מחלת לב כלילית כתוצאה מטרשת עורקים כליליים, היא הסיבה העיקרית למוות בעולם המערבי, כאשר שקיעה והתרבצות של כולסטרול בדופן עורקים אלה, הופכת את המלחמה בכולסטרול – LDL לקריטית במניעת תחלואה זו.

מעריכים ש- 105 מיליוני אמריקניים מבוגרים הם בעלי רמת סך-כולסטרול בדם מעל 200 מיליגרם לדציליטר. מתוך אלה, ל-42 מיליון יש רמת כולסטרול מעל 240 מיליגרם לדציליטר, והם נחשבים ככאלה בסיכון גבוה. יתרה מכך, אלה עם מחלת עורקים כליליים ידועה שלהם רמת כולסטרול גבוהה דורשים טיפול והתערבות עוד יותר נמרצים להפחתת רמת כולסטרול בדמם.

הסטאטינים, וכיום יש מבחר של 6 סטאטינים שונים, פועלים על פי העיקרון של עיכוב פעולת האנזים HMG-CoA reductase, שהוא האנזים הראשון בסדרה של מספר שלבים אנזימטיים במסלול הביו-סינטזה של כולסטרול בכבד.

סטאטינים הוכחו כתרופות היעילות ביותר בהפחתת רמת הכולסטרול "הרע" LDL, ועל ידי כך פעולתם מפחיתה את התחלואה של העורקים הכליליים בין 21% עד 43%, ויעילותם הוכחה הן במניעה ראשונית והן במניעה שניונית של מחלת לב.

אך למרות החשיבות המוכחת של הטיפול בסטאטינים, הרופא המטפל נתקל מדי-יום באתגרים טיפוליים במרשם של תרופות אלה, במקרים של מחלות אחרות מהם סובל המטופל, במקרים של תוצאת מעבדה חריגות מעצם הטיפול, וכן בגין תופעות לוואי אפשריות המיוחסות לסטאטינים.

נראה שהסטיגמה הציבורית המוכרת ביותר לגבי סטאטינים היא בגרימת כאבי שרירים, המתרחשת בערך ב- 5% עד 10% מהמטופלים.

אך בדברים הבאים נדגיש דווקא את ההתלבטויות לגבי טיפול בסטאטינים בהקשר של השפעה על תפקודי כבד, שכן בלא מעט מטופלים עם סטאטינים יש מראש רמה מוגברת של אנזימי כבד, או מפגעים של הכבד, וקיימת התלבטות כיצד נוהגים במקרים אלה, מה גם שיש באחוז קטן מהמטופלים תגובה של הכבד לטיפול בסטאטינים עצמם.

ידוע שמטופלים לא מעטים עם מחלת לב כלילית יימצאו בבדיקות מעבדה עם חריגות באנזימים של הכבד שהן משניות למפגעים נלווים במצבים אלה, כמו השמנת-יתר, רמת ליפידים מוגברת ומצבי סוכרת, שבהם עלולה להתרחש מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית. אך גם תחלואות כבד כרוניות אחרות כגון דלקת כבד (הפאטיטיס B או C) ושחמת כבד, עלולות להתקיים בתרחישים קרדיו-ואסקולריים.

כדאי אם כן לבחון את המידע הזמין בהקשר לבטיחות הטיפול בסטאטינים במטופלים בסיכון קרדיו-וסקולארי גבוה בהם יש רמה גבוהה של אנזימי הכבד,ALT  (הידוע גם כ-sGPT) ו- AST (הידוע גם כ-sGOT), המוכרים כטרנס-אמינאזות.

מהי השפעת הסטאטינים על הכבד ?

עצם העובדה שסטאטינים מעכבים באופן כה-יעיל את אנזים המפתח בסינטזת כולסטרול בכבד, HMG-CoA reductase, הביאה להעלאת אפשרות שמא פעילות זו עלולה לגרום רעילות לכבד.

אכן, טיפול בסטאטינים נכרך עם השפעות לא רצויות בכבד, כאשר ההשפעה השכיחה ביותר היא העלאה חולפת ובדרך כלל אי-תסמינית של הטרנסאמינאזות, המתרחשת בדרך כלל ב- 12 השבועות הראשונים מתחילת הטיפול ברוב המקרים, ממצא מעבדתי ביוכימי זה אינו קשור לשינויים היסטו-פתולוגיים בכבד, ולכן אינו מהווה אינדיקטור לנזק לכבד. למרות שהמנגנון המדויק בעזרתו ניתן להסביר את העלייה ברמת הטרנסאמינאזות של הכבד אינו ברור עדיין, ייתכן שהדבר נובע משינויים ברמת הליפידים בממברנות תאי הכבד, ההפאטוציטים, מה שגורם להגברת הדליפה של אנזימי הכבד לדם.

השערה זו נתמכת על ידי התצפית לפיה העלייה ברמת ALT או alanine transaminase, שהוא מדד יותר רגיש מאשר AST או aspartate transaminse, מתרחשת באופן דומה בטיפול בסטאטינים שונים, כמו גם בטיפול בתרופות יעילות אחרות להורדת רמת כולסטרול.

אכן, במאמר משנת 2002 ב-American Journal of Cardiology, הוכנס לראשונה המושג "transaminitis" לציין מצב של עלייה ברמת טרנסאמינאזות בלי שיש לכך בהכרח משמעות של נזק לכבד.

כיוון שנזק רעלני לכבד כתוצאה משימוש בסטאטינים היא תופעת לוואי נדירה ביותר, כדאי לבדוק חלופות אחרות שגרמו לעלייה ברמת טרנסאמינאזות אצל המטופל בסטאטינים. מטופל כזה בו נמדדת רמת ALT הגבוהה באופן עקבי פי-10 לפחות מרמת הנורמה הגבוהה, בדרך כלל סובל מאיזשהו מפגע קליני אחר, או שהוא צורך בו זמנית תרופות אחרות העלולות לגרום תופעות החריגות של אנזימי הכבד.

גם באותם מקרים נדירים בהם הודגמה השפעה אמיתית של סטאטינים שגרמה לרעלנות לכבד, לא ניתן היה להדגים מתווה ביוכימי או היסטולוגי אופייני של נזק לכבד. אחד המנגנונים האפשריים של נזק מסטאטיניים הוא כתוצאה מתגובה אימונו-אלרגית בכבד, ואמנם דווח על מקרים בודדים של הפאטיטיס אוטו-אימונית בשנת 2006 ב- Journal of Clinical Gastroenterology.

המנגנון האחרון של תגובה אוטו-אימונית הגורמת נזק כבדי היה רלבנטי באותם מקרים בהם רמה מוגברת של אמינו-טרנספראזות נמשכה לאורך זמן גם לאחר הפסקת הטיפול בסטאטיניים ונמצאו בהם מאפיינים של תגובה אוטו-אימונית, רמה מוגברת של אימונו-גלובוליניים וכו'. יחד עם זאת, כשל חריף של הכבד בטיפול בסטאטינים נדיר ביותר, והתדירות שלו נקבעה כמקרה אחד לכל 114,000 שנות מטופל, שהוא באותו סדר גודל של התרחשות בהשוואה למקרה אחד לכל 130,000 שנות מטופל באוכלוסייה הכללית שאינה מטופלת בסטאטינים.

מהי השכיחות של מקרים עם עלייה באנזימי כבד בעת טיפול בסטאטינים?

ראשית כדאי להגדיר "עלייה באנזימי כבד", שכן יש מאמרים המתייחסים לעלייה של פי 2-3 מערך הנורמה העליון של האנזים ALT כאל עלייה משמעותית, ויש כאלה המתנים עלייה זו בעלייה מקבילה ברמת בילירובין פי-2 מערך הנורמה העליון, כדי שהנבדק ייחשב כמי שיש לו תפקודי כבד מוגברים.

לעומת זאת, ה-FDA בכתב עמדה משנת 2000, תוך התייחסות להשפעה של סטאטינים המליץ שרק עלייה של פי-10 לפחות ברמת ALT מעל ערך הנורמה העליון, יכולה להיחשב כנזק רעלני לכבד בהשוואה לעלייה נמוכה יוצר המתקבלת בדרך כלל במקרים של transaminitis.

סקירה של מחקרים קליניים רבים בתחום זה, העלתה מספר מסקנות מעניינות:

א. השיעור של עלייה באנזימי כבד במטופלים עם סוגי סטאטינים שונים אינה עולה על 3% מכלל המטופלים. ברוב המחקרים אלה, כדוגמת SSSS-או Scandinavian Simvastatin Surviavl Study, HPS או Heart Protection Study, Jupiter וכן PPP או Protective Pravastatin Pooling, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בפעילות אנזימי הכבד בהשוואה למטופלי פלצבו.
בניסוי PPP לדוגמה, האחוז של מטופלי סטאטינים עם עלייה קלה עד מתונה בפעילות אנזימי הכבד (גדולה מפי-3 אך קטנה מפי-5 מערך הנורמה העליון) או עלייה רצינית של פי-10 בפעילותם, לא הייתה שונה משמעותית במטופלי סטאטינים בהשוואה למטופלי פלצבו (0.9% לעומת 1.0%, ו-0.2% בהשוואה ל-0.1%, בהתאמה).

ב. יש יחס ישר בין מינון הסטאטין להתרחשות של transaminitis, והרי כמה דוגמאות: בניסוי הקליני PROVE IT בו השוו השפעה של Pravastatin  לעומת Atorvastatin  נבדקו 4,162 מטופלים, ונמצאו של עלייה באנזימי הכבד ב-1.1% מהמטופלים במינון סאטינים של 40 מיליגרם ליום, ועלייה ב-% 3.3 מהמטופלים במינון של 80 מיליגרם ליום; בניסוי HPS לבחינת השפעת simvastatin השתתפו 20,563 מטופלים, כאשר ב-1.28% ממטופלי פלצבו נרשמה עלייה בטרנס-אמינאזות, לעומת עלייה כזו ב-1.35% ממטופלי הסטאטין במינון 40 מיליגרם; בניסוי EXCEL לבחינת השפעת lovastatin, השתתפו 8,245 מטופלים, כאשר ב-0.1% ממטופלי פלצבו, ב-0.1% ממטופלי סטאטין זה במינון 20 מיליגרם, ב-0.9% ממטופלי הסטאטין במינון 40 מיליגרם ב-1.5% ממטופלי הסטאטין במינון 80 מיליגרם עלו אנזימי הכבד; בניסוי JUPITER לבחינת rosuvastatin, השתתפו 17,802 איש, כאשר ב-0.2% ממטופלי פלצבו וב-0.3% ממטופלי הסטאטין במינון 20 מיליגרם עלו אנזימי הכבד, ובניסוי AFCAPS/TexCAPS אף הוא לבחינת lovasatin, השתתפן 6,490 מטופלים, כאשר ב-0.3% ממטופלי פלצבו לעומת 0.6% ממטופלים בסטאטין במינון 20 מיליגרם, עלו אנזימי הכבד.

ג. ברוב המקרים (70%) של עלייה באנזימי הכבד, רמת האנזימים חזרה לנורמה ללא צורך להפסיק את הטיפול בסטאטינים, כנראה כיוון שבמטופלים התפתחה סבילות לתרופה.

 האם יש להתחיל טיפול בסטאטינים במטופלים עם רמת בסיס (baseline) מוגברת של טרנס-אמינאזות, שמא אלה בסיכון גבוה יותר לפתע רעלנות לכבד מסטאטינים?

הסקר ה-III של בריאות ומצב התזונה בארה"ב (NHANES) בין השנים 1988-1994, גילה עלייה א-תסמינית ברמת טרנס-אמינאזות ב-7.9% מהאוכלוסייה האמריקנית, והוצע שברוב אלה מדובר במפגע כבד כרוני תת-קליני, כאשר שתי האטיולוגיות העיקריות הם NAFLD (מחלת כבד שומני שלא מאלכוהול) והפאטיטיס C, וסיבות פחות שכיחות הן מקרי הפאטיטיס B והֶמוֹכרומטוזיס של עודף במאזן הברזל בגוף. במקרים של מחלת כבד שומנית שלא מאלכוהול, יש שהרופאים מתלבטים וחלקם נוטים שלא לטפל בסטאטינים במטופלים אלה, שכן טיפול זה מעלה את ריכוז הקולטנים ל-LDL בכבד, ואת יצירת השומן בכבד, מה שעלול להחמיר את הסננת השומן לכבד.

אך מנגד מתברר שבמטופלים עם חשד למחלת כבד שומנית שלא מאלכוהול שטופלו בסטאטינים, העלייה בטרנס-אמינאזות לא היה שונה משמעותית מזו שנמצאה באלה שטופלו בפלצבו.  

 באופן ספציפי, נציין לדוגמה שבניסוי PPP, לבחינת השפעת simvastatin, הייתה קבוצת מטופלים עם נתוני בסיס של אי-סדירות של תפקודי כבד, ולא נמצא בהם עלייה משמעותית ברמת הטרנס-אמינאזות (40.1%) בהשוואה למטופלי פלצבו (38.5%), מה שמחזק את ההשערה שהשינוי ברמת האנזימי הכבד מבטא מהלך המפגעים המקוריים בכבד, ולאו דווקא נגרם מהשפעת הסטאטינים. מסקנה דומה השתמעה מניסוי Dallas Heart Study, בו נבחנה השפעת הטיפול בסטאטינים בקבוצת מטופלים עם  כבד שומני (hepatic steatosis) על רמת אנזימי הכבד כמו גם עלייה ברמת טריגליצרידים בכבד בהשוואה למטופלי פלצבו. ניסוי זה הראה שסטאטינים לא הביאו להחמרה בתופעת הסטאטוזיס (40% לעומת 38% במטופלי פלצבו) וכן לא נרשמה כל עלייה ברמת האנזים ALT באלה עם כבד שומני (13% בטיפול בסטאטינים לעומת 15% במטופלי פלצבו).

חשוב לציין שמחקרים אחדים מצביעים על כך שסטאטינים עשויים אף לשפר את מצב הכבד השומני. מחקר אחד שהתקיים במטופלים עם כבד שומני שלא מאלכוהול, עם אנזימי כבד מוגברים באופן מתון (פחות מפי-3 יותר מערכי הנורמנה), מצא שטיפול של 6 חודשים עם pravastatin שיפר את ההיסטולוגיה של הכבד ולא הגביר יותר את רמת אנזימי הכבד. מחקר אחר שהתפרסם ב-2007 ב-Journal of Hepatology, הראה שטיפול ממושך בסטאטינים אף שיפר את ההיסטולוגיה של הכבד באלה עם מחלת כבד שומנית בכך שהפחית את רמת השומן הכבדי.

היבט חשוב ומשמעותי באוכלוסיית המטופלים ההולכת וגדלה בסטאטינים בימים אלה, מתייחס לנשאי הפאטיטיס C, ששכיחותם בארה"ב עומדת על 1.6%. בגלל האופי הכרוני של נשאות נגיף זה, ונוכחותו במטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולארית שהיא בהחלט לא מבוטלת, הרופאים לעתים קרובות מהססים לרשום סטאטינים לאוכלוסייה זו. מחקר על מידת הבטיחות של שימוש בסטאטינים באלה המודבקים בהפאטיטיס C נערך על ידי בית החולים לוותיקי הצבא (VA) ב-Stanford, ולא מצא עלייה משמעותית ברמת אנזימי הכבד באלה שטופלו בסטאטינים.  

עוד מצב קליני מוכר של פתולוגיה של הכבד ידוע כ-PBC או primary biliary cirrhosis, או צמקת מרה ראשונית, כרוך בהיפר-ליפידמיה בשלביו הראשונים, ונשאלה השאלה האם טיפול תרופתי להפחתת רמת כולסטרול עשוי לסייע במצב זה. מחקר משנת 2002 ב-Journal of Hepatology, הראה שטיפול ב-simvastatin הביא לשיפור במדדים קליניים של מחלה זו.    

הטיפול בסטאטינים נשלל בדרך כלל במטופלים עם מחלה כבד נגיפית חריפה או בכאלה עם מחלת כבד על רקע אלכוהול, כמו גם באלה עם מחלת כבד מתקדמת. הרציונל מאחורי אי השימוש בסטאטינים במצבים אלה, הוא שהמטרה הראשונית היא להימנע מכל סיכון פוטנציאלי של החמרת הנזק לכבד עד להתאוששותו, מה גם שבמקרים של מחלת כבד חמורה כרונית, היכולת של תרופות מסוימות לעבור מטבוליזם במערכת הציטוכרוםP450  בכבד משתבשת, מה שעלול להביא לעלייה מסוכנת ברמת התרופה בגוף. לדוגמה, מטופלים עם צמקת הכבד (cirrhosis) בדרך כלל מראים רמת כולסטרול נמוכה בדמם, בשל הכשל של בכבד הפגוע לסנטז כולסטרול, ולכן באלה אין המלצה לטפל בסטאטינים.

מחקר רב-מוסדי של Lewis וחבריו התפרסמה בשנת 2007 ב-Hepatologhy. היה זה מחקר פרוספקטיבי מבוקר בו נבחנו חולים במחלת כבד כרונית מסיבות שונות, כאשר מחצית מהנבחנים טופלו בפלצבו ומחציתם קיבלו 80 מיליגרם pravastatin. המדגם כלל 326 מטופלים, 64% מתוכם עם מחלת כבד שומנית לא-אלכוהולית, 23% עם הפאטיטיס C, והשאר עם נחלות כבד כרוניות שונות כהפאטיטיס B, הפאטיטיס אוטו-אימונית, אלכוהוליסטים לשעבר, או צמקת כבד כתוצאה ממחלת מרה ראשונית.

התוצאות לא הראו הבדלים ברמת אנזימי הכבד בין שתי קבוצות הטיפול, והמלצת החוקרים בניסוי זה הייתה שחולים עם מחלת כבד שמורה (compensated) ורמת כולסטרול גבוהה, עשויים להפיק תועלת הטיפול ב-pravastatin. מסקנת מחקר זה תואמת את ההמלצות של פנל המומחים  (Liver Expert Panel) שהתפרסמו בשנת 2006 ב-American Journal of Cardiology, לפיהם אלה עם מחלת כבד כרונית וגורמי סיכון למחלה קרדיו-וסקולארית, ובפרט רמת LDL גבוהה, אמורים להיות מטופלים בסטאטינים להפחתת הסיכון לליבם.

ההמלצות הנוכחיות של "תוכנית החינוך הלאומית לטיפול בכולסטרול מוגבר" (NCEPATP III), ממליצות על ניטור בבדיקות ביוכימיות של תפקודי כבד לפני כל התחלה של טיפול בסטאטינים, חזרה על בדיקות אלה 12 שבועות לאחר התחלת הטיפול, ולאחר מכן חזרה על בדיקות אלה אחת לשנה, או קודם לכן כמתבקש מהמצב הקליני או כאשר משנים את מינון התרופה במהלך הטיפול בה.

ניסויים קליניים גדולים בהיקפם, הוכיחו את בטיחות הטיפול במינונים נמוכים-עד-מתונים ב-lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin או rosuvastatin, ללא הגברת אי הסדירות של פעולת הכבד. יתרה מכך, ברוב הניסויים הגדולים הללו, עלייה ברמת אנזימי הכבד התפרשה בדיעבד כמוגברת באופן כזוב (false positive), ורק באחד מכל 24 מטופלים בסטאטינים בהם נגרם בדיעבד נזק לכבד בגין טיפול זה, התגלה נזק זה בעזרת הניטור הביוכימי בפרקי הזמן המומלצים למעלה.

הנתונים האחרונים הביאו את איגוד הכבד הלאומי בארה"ב (NLA) כמו גם פנל מומחי הכבד שם (LEP), להציע שאין כל עדות שתתמוך בהמשך הניטור על ידי בדיקות מעבדה לתפקודי כבד.

יחד עם זאת, ממליצים מומחים אלה, שבדיקות מעבדה אלה, צריכות להימשך במסגרת היותר כללית של הערכת מצב המטופל לאורך שגרת הטיפולים. לדוגמה,ף גם אם רמת הטרנס-אמינאזות הבסיסית בתחילת הטיפול בסטאטינים אינה צריכה לשמש קנה מידה קובע לגבי ההחלטה אם לטפל בסטאטינים אם לאו, אין ספק שרמה מוגברת של אנזימי כבד אלה חייבת לעמוד לנגד עיני הרופא המטפל במסגרת הערכות המצב הקליניות.

כיצד יש לנהוג במטופלים עם רמת כולסטרול מוגברת ורמת אנזימי כבד מוגברת ?  

מטופלים אלה מהווים תמיד אתגר לרופא המטפל, המתלבט תדירות האם סטאטינים טובים למטופל או שמא כדי להימנע מהם. תרחיש אחד הוא כאשר המטופלים בעלי רמה נורמאלית של אנזימי-כבד לפני הטיפול, מראים עלייה א-תסמינית באנזימים אלה במהלך הטיפול בסטאטינים. אם העלייה הנצפית אינה עולה על פי-3 מהערך העליון של תחום הנורמה, ניתן להמשיך בטיפול בסטאטינים, עם ניטור אנזימי הכבד לאחר 3 שבועות, כאשר ב-70% מהמקרים תתרחש נורמליזציה של אנזימים אלה.

יש מומחים הממליצים לחזור על מדידת רמת האנזימים לאחר 6 שבועות. לעומת זאת, במקרים בהם האנזימים רמת האנזימים הללו עולה באופן תלול יותר, ההמלצה היא להפסיק את הטיפול עד להערכה מחודשת של רמת האנזימים. אם רמה זו אינה חוזרת לתקנה, יש לבחון ולשלול אפשרות שעלייה זו אנזימי הכבד מקורה בטיפול במקביל בתרופות כאצטאמינופן, תרופות הנרכשות ללא מרשם רופא OTC)), או תכשירים צמחיים (herbal drugs). אם החשד לנזק לכבד משימוש בסטאטינים נמוך, ניתן לחזור ולטפל בהם, או באותו סטאטין, או באחר, באותו מינון או אולי במינון נמוך יותר.