האם פרקים חדשים עומדים להיכתב בסאגה המתמשכת של טיפול הורמונאלי חלופי בנשים?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אם היינו צעירים בעשר שנים, וחוזרים במנהרת הזמן לשנת 2001, אל תחילת המילניום השלישי, היינו מוצאים עצמנו בעיצומו של עידן ה-HRT, או הטיפול ההורמונאלי החלופי, אליו נשאו עיניים אינספור נשים בעולם שחצו את הגבול הווירטואלי אל עבר שנות המנופאוזה.

ואמנם הורמונים חלופיים אלה לא רק הקלו את התופעות המציקות של גלי החום ותסמינים מציקים אחרים, הם גם צוינו ככאלה המגנים על האישה במחצית שנותיה מפני מגוון של מפגעים נִווניים.

בשנת 2001, נשים זכו באופן גורף להמלצה חמה לשקול צריכת הורמונים אלה, לא רק לשכך את תסמיני גיל המעבר, אלא לזכות להגנה מפני אוסטאופורוזיס ולכאורה גם מפני מחלת-לב, סרטן המעי הגס, ומחלת אלצהיימר.

אז נאמר שההסתכנות בצריכת הורמונים אלה מוגבלת, בעיקר בהגברה זניחה של הסיכון לסרטן שד ולמחלת כיס המרה.

כיום, 10 שנים אחרי, ההורמונים החלופיים נכרכים לא רק עם מצבים אלה, אלא גם עם הגברת הסיכון לשבץ מוחי, ליצירת קרישי דם, ולאלצהיימר.

ולמרות העדות ההולכת וגדלה על ההשפעות המזיקות של טיפול הורמונאלי זה, נשים רבות שוקלות שימוש בהורמונים הרלוונטיים, על אף ההקלה קצרת הטווח שמקנה  הטיפול בהם.

אך למרות הרקע הזה של התנפצות התקווה של ההורמונים החלופיים, מוקדם עדיין לסתום את הגולל עליהם. בעיקר, כיוון שיש אך מעט ראיות לכך שטיפול קצר-מועד להקלה מפני תסמיני גיל המעבר, עלול לגרום נזק של ממש. ויש אף מומחים אחדים שסבורים שיש בטיפול זה, כדי להגן על נשים צעירות מפני מחלת-לב.

הפרק הראשון בסאגה זו התבסס על תקוות מרובות שתלו בהורמונים החלופיים, בהתבסס על כמעט מחצית המאה של תצפיות וניסיון שנרכש, כאשר חוקרים השוו את הנתונים הרפואיים של נשים שעשו שימוש בהורמונים אלה לעומת נשים שלא צרכו אותם.

הנתונים המשכנעים ביותר הגיעו ממחקר בריאות האחיות (Nurses’ Health Study, להלן NHS ), שהחל בשנת 1976 וכלל 122,000 נשים מתחום הסיעוד הרפואי שהיו בנות 30 עד 55 שנה בתחילת המחקר.

אחת לשנתיים, מִלאו המשתתפות במחקר שאלון מפורט על אורח חייהן ונתוני בריאות שלהן.

וכך לקראת אמצע שנות ה-90 החלו לצאת דיווחים ממחקר זה שהצביעו לכאורה על התרחשות מוגברת של סרטן השד ומחלת כיס המרה בנשים שנטלו הורמונים אלה משך שנים. יחד עם זאת צריכת ההורמונים על פי נתוני מחקר זה הביאה ליתרונות בריאותיים אחדים כגון הפחתת הסיכון למחלת לב.

אך הביקורת על נתוני המחקרים בסוגיית ההורמונים החלופיים הייתה, שקשה להקיש מתוצאותיהם לגבי אוכלוסיית הנשים באופן כללי, שכן יש סבירות בהנחה שנשים שהחליטו על נטילת ההורמונים היו נשים במעמד חברתי גבוה יחסית, ויש אף להניח שמצב בריאותן בשל אורח חייהן "המשופר", היה טוב יותר מזה של נשים במדגם אקראי.

כדי לבטל את טיעון "הנשים הבריאות הנוטלות הורמונים חלופיים", מכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב (NIH) בשיתוף עם חברות התרופות, החלו לנהל ניסויים קליניים בהם השתתפו נשים עם פרופיל בריאות דומה שנבחרו באקראי לצרוך הורמונים חלופיים או פלצבו.

הניסוי הראשון מסוג זה, עם הכותרת PEPI או Postmenopausal Estrogen/progestin Intervention, כלל 875 נשים שהחלו אותו בגיל שבין 45 ו-64 שנה, אכן אישר את ממצאי ניסוי NHS הקודם.

בשנת 1995 דיווחו החוקרים שנטילת הורמונים חלופיים העלתה את רמת הכולסטרול "הטוב" HDL, והפחיתה את רמת הכולסטרול "הרע" LDL, וכן הפחיתה את רמתו של גורם הקרישה פיברינוגן, שבריכוזים גבוהים עלול להגביר את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית. בנוסף, הצטייר שטיפול הורמונאלי זה אף הגדיל את צפיפות העצם.

יחד עם זאת, ניסוי PEPI לא קבע באופן נחרץ האם כל השיפורים המתוארים כאן, אמנם באו לביטוי במספר קטן יותר של התקפי לב,, אירועי שבץ מוחי, אירועים של קרישי דם מסוכנים, או שברי עצם.    

אך בשלב זה החלו לבצבץ ספקות ביחס ליתרון של ההורמונים החלופיים, ואכן בשנת 1998 הופיעה הפתעה לא נעימה למצדדי טיפול זה.

בשנה זו התפרסמו תוצאותיו של מחקר מבוקר גדול שני, תחת הכותרת HERS, או Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, ממנו השתמע שהטיפול בהורמונים חלופיים לא מנע התקפי לב במדגם של 2,763 נשים בגיל המעבר שכבר סבלו ממחלת לב.

למעשה, המשתתפות בניסוי זה שנטלו הורמונים, אף לקו בהתקפי לב ב-50% כבר במהלך השנה הראשונה של הניסוי, בהשוואה לנשים בניסוי שלא נטלו הורמונים.

מומחים רבים העלו אז את ההשערה שהיתרונות של הורמונים אלה פשוט "אחרו את המועד" כיוון שהנשים המטופלות כבר סבלו מתעוקת החזה (angina pectoris) או חולות במחלת לב עם תחילת הניסוי.

אותם מומחים סברו השינויים הפיזיולוגיים של ההורמונים המוצעים, שהתגלו בניסוי PEPI, היו באים לביטוי בשיפור מדדי הבריאות הנבדקים, בניסויים קליניים בניסויים גדולים יותר בהיקפם, בהם המשתתפות נמצאות במעקב למשך תקופה ארוכה יותר.

יחד עם זאת, לא היה לאותם מומחים הסבר מיידי מדוע נטילת ההורמונים העלתה את מספר אירועי הלב בצורה כה חריפה (50% כזכור) כבר בשנת הטיפול הראשונה. נתון בהחלט מעיק. 

ואז התפרסמו תוצאו מחקר WHI "המיתולוגי", Women Health Initiative, שיצא לדרך בשנת 1991, וכלל לא פחות מ-161,000 נשים בגילאים שבין 50 ו-79 שנה.

מחקר WHI בחן אסטרטגיות למניעת מחלה כרונית בנשים בגיל המעבר, והוא תוכנן כך שהטיפול ההורמונאלי שנוסה היה אמור לתת תשובות פסקניות לשאלות המטרידות שהוזכרו למעלה.

ביותר מ-27,000 נשים, בחן מחקר WHI שתי קונפיגורציות של הטיפול ההורמונאלי הנ"ל:

א. אסטרוגן בתוספת פרוג'סטין (פרוג'סטרון סינטתי) בנשים עם רחם;

ב. פרוג'סטין בלבד בנשים שעברו ניתוח להרחקת הרחם.

הניסוי בבסיסו תוכנן להימשך עד שנת 2005, אך כבר בשנת 2002 היה ברור מתוצאות הביניים שלמרות הפחות באירועי סרטן המעי הגס, שברי צוואר הירך או שברי עמוד שדרה, הנשים שנטלו את השילוב של אסטרוגן/פרוג'סטין, סבלו כללית מיותר בעיות בריאות, שכללו עלייה משמעותית של מחלת לב, עלייה באירועי שבץ מוחי, עלייה ביצירת קרישי-דם ורידיים, וממילא עלייה בתסחיפים ריאה של אותם קרישי-דם.

כצפוי, הנשים בניסוי WHI שטופלו בשילוב אסטרוגן/פרוג'סטין לקו במספר מוגבר של אירועי סרטן שד, ואף התברר שהגידולים הסרטניים שהתגלו בנוטלות ההורמונים היו גדולים יותר ומתקדמים יותר בהשוואה לגידולים שהתגלו בשנים בניסוי זה שנטלו פלצבו.  

בשנת 2004 הוחלט להפסיק טרם-עת זרוע אחרת של מחקר WHI, כיוון שנשים שנטלו במסגרת ניסוי זה רק אסטרוגן, חוו שיעור גבוה יותר של אירועי שבץ מוחי מאשר הנשים שנטלו פלצבו.

זאת ועוד: במסגרתWHIMS  או WHI Memory Study, נבדקה השפעת אסטרוגן על מדדים קוגנטיביים, ובו השתתפו במסגרת הניסוי נשים בנות 65 עד 79 שנה. נתוני WHIMS הצביעו על כך שנשים שנטלו אסטרוגן ופרוג'סטין, זכו רק לשיפורים בודדים בסך מדדי התפקוד הקוגניטיבי, ולעומת זאת נחשפו לסיכון כפול ללקות בשיטיון (דמנציה).

בזרוע אחרת של הניסוי שהתמקדה בנושא הקוגניטיבי, נבחנו ההשפעות של שתי הצורות של הטיפול ההורמונאלי (אסטרוגן לבד או אסטרוגן/פרוג'סטין), על נשים בגילאים 65-84 שלא סבלו משיטיון. גם ניסוי זה הופסק לפני המועד המתוכנן כיוון שההתרשמות הייתה שנטילת ההורמונים למשך תקופה ארוכה בשלב זה של החיים, הייתה כרוכה בדעיכה ביכולת להבין או להתבטא. 

חשוב לסכם את ממצאי ניסוי WHI לגבי הסיכונים והיתרונות של טיפול באסטרוגנים בשנים בגילאים שבין 50 עד 79 שנה, כאשר 70% ממשתתפות ניסוי זה היו בתחום הגילאים של 60 עד 79 שנה.

נתחיל דווקא עם הסיכונים: טיפול זה הגביר את הסיכון למחלת כיס מרה ב-67%, לשיטיון ב-49%, לקרישי דם ברגליים ב-47%, לאירועי שבץ מוחי ב-39%, לקרישי דם בריאות ב-34%, לאבני כליות ב-19% ולסרטן המעי הגס ב-8%. לעומת זאת הקטין הטיפול באסטרוגנים את הסיכון למחלת-לב ב-9%, לסוכרת ב-12%, לסרטן השד ב-23% ולשברים מאוסטאופורוזיס ב-39%.

לעומת הטיפול באסטרוגן בלבד בניסוי WHI, הטיפול המשולב באסטרוגן בתוספת פרוג'סטין בניסוי זה הביא להגדלת הסיכונים או ליתרונות רפואיים באופן הבא:

הייתה הגדלה של הסיכון להיווצרות קרישי דם בריאות בשיעור של 113%, הגברת הסיכון לקרישי דם ברגליים הייתה בשיעור של 107%, עלה הסיכון לשיטיון ב-105%, הסכנה למחלת כיס המרה עלתה ב-59%, הסכנה שאירועי שבץ-מוחי עלתה ב-41%, הסיכון למחלת לב עלה ב-29%, לסרטן השד ב-26% וליצירת אבני כליות ב-24%.

לעומת זאת הטיפול המשולב הפחית ב-21% את הסיכון לסוכרת, את הסיכון שברי אוסטאופורוזיס ב-24% ואת הסיכון סרטן המעי הגס ב-37%.

ראוי לציין שלמרות שטיפול משולב זה העלה בממוצע בכל משתתפות הניסוי את הסיכון למחלת-לב ב-29%, לא הייתה כל עלייה בסיכון למחלת-לב בנשים בנות 50 עד 59 שנים.

והיכן עומדים הדברים כיום?

בשנת 2009 מאגר המידע הרפואי הבינלאומי Cochrane Collaboration, פרסם את מסקנותיו לאחר איסוף ממצאי כל הניסויים הקליניים שפורסמו עד כה על השפעת הורמונים חלופיים לעומת פלצבו, בנשים בריאות.

אנשי Cochrane בחנו 19 מחקרים קליניים אקראיים בהם השתתפו בסך הכול 41,904 נשים בתחום הגיל הרחב של 26 עד 91 שנה.

משתתפות ניסויים אלה שנטלו הורמונים השתמשו מטבע הדברים בסוגים שונים של אסטרוגן וכן של פרוג'סטרון טבעי או סינטתי, וכן נטלו הורמונים אלה באופנים שונים אם בגלולות, בריסוס תוך-אפי או על ידי מדבקות עוריות.    

הדו"ח העדכני של אנשי Cochrane תומך בממצאים ובמסקנות של ניסוי WHI, ומסקנתו היא שטיפול הורמונאלי משולב של אסטרוגן ופרוג'סטרון מגדיל את הסיכון להתקפי לב, לשבץ-מוחי, קרישי דם ורידיים, סרטן שד, מחלת כיס המרה, ושיטיון, כאשר טיפול באסטרוגן בלבד מגביר את הסיכון לקרישי דם, שבץ- מוחי, ומחלת כיס מרה. לעומת זאת, הטיפול באסטרוגן או הטיפול המשולב בשני ההורמונים, הפחיתו את הסיכון לשברי עצם, בעוד הטיפול המשולב בלבד מפחית את הסיכון לסרטן המעי הגס. 

אך בשנת 2010 החלו עולים הרהורים חדשים בסוגיה החשובה של "כן או לא טיפול הורמונאלי חלופי לנשים בגיל המעבר".

מחקר  WHI המאוד נחשב ומצוטט לא ענה על כל השאלות בדבר הורמונים חלופיים.

לדוגמה, בניסוי WHI השתמשו הנשים רק בסוג אחד של אסטרוגן (Prmarin), ורק בסוג אחד של טיפול הורמונאלי משולב (Prempro).

בנוסף, המשתתפות בניסוי WHI בגיל הממוצע של 63 שנה, היו מבוגרות משמעותית מהנשים הנוטלות אסטרוגנים להפגת תסמיני גיל המעבר, ממש בתחילת הגיל הזה, או בגיל ממוצע של 48-52 שנה.

זאת ועוד, תופעות הלוואי הלא רצויות היו מנת חלקן של נשים בגיל מתקדם יחסית, מה שרומז לכך שטיפול זה פחות מסוכן, ואפילו בעל יתרונות לנשים צעירות יותר, בתחום הגילים של 50-65 שנה. ממש בימים אלה של תחילת 2011 מתנהלים 2 ניסויים מבוקרים ואקראיים הבוחנים שאלה זו.

אחד משני ניסויים אלה, תחת הכותרת KEEPS אוKronos Early Estrogen Prevention Study , מתנהל על ידי אוניברסיטת קרונוס בפניקס-אריזונה, גייס 720 נשים בטווח הגילים 42 עד 58 שנה, שהם צעירות בממוצע ב-10 שנים מהנשים שהשתתפו בניסוי WHI.

נשים אלה כצפוי בריאות יותר באופן כללי מהמשתתפות בניסוי WHI, עם מדד BMI נמוך יותר, רמת כולסטרול נמוכה יותר כמו גם רמת לחץ הדם.

כמו כן אחוז המעשנות בניסוי Kronos נמוך יותר מאשר בין המשתתפות ניסוי WHI. כתוצאות ממדדים משופרים אלה, משתתפות ניסוי Kronos הן בדרגת סיכון נמוכה יותר ללקות במחלת-לב.

כל משתתפות הניסוי החדש היו בתחום של עד 3 שנים ממועד המחזור האחרון שחוו, כלומר מדובר בנשים בתחילת גיל המעבר.

חצי ממשתתפות ניסוי Kronos נוטלות אסטרוגן בגלולה או במדבקת עור, ביחד עם פרוג'סטרון, ומחציתן האחרת נוטלות פלצבו. כל המשתתפות מנוטרות לרבדים של טרשת עורקים בשיטת הדמיה לא-חודרנית, וכן נבדקות לסימנים אחרים של מחלת לב כלילית. ניסוי זה מתוכנן להסתיים לקראת סוף שנת 2011.   

הניסוי השני, תחת הכותרתELITE , או Early versus Late Intervention Trial with Estradiol, משווה השפעות אסטרוגנים בשתי קבוצות נשים:

האחת כוללת נשים שנמצאות בתחום של 6 שנים ממועד חידלון הווסת, והאחרת היא קבוצת נשים המרוחקות לפחות 10 שנים מהווסת האחרונה שלהן.

לניסוי זה גויסו 643 נשים, שחולקו ל-2 קבוצות: האחת שתקבל מדי יום17 β estradiol  (שם מותג Estarce), או פלצבו לתקופה ממוצעת של 5 שנים.

נשים עם רחם בניסוי ELITE תעשנה גם שימוש בפרוג'סטרון המוחדר לנרתיק או בפלצבו ב-10 הימים האחרונים של כל חודש.

כל הנשים בניסוי זה מנוטרות  על ידי אולטרה-סאונד של עורקי הצוואר ועל ידי CT  קרדיאלי, לעקוב אחר התפתחות רבדים טרשתיים. ניסוי ELITE מתוכנן להסתיים בסוף שנת 2013. 

לסיכום, סאגת הטיפול ההורמונאלי החלופי משדרת מסרים שונים לנשים שונות:

אם את לפחות 10 שנים או יותר מאז חידלון הווסת, טיפול הורמונאלי חלופי לא מתאים לך כנראה.

סביר שטיפול זה יגדיל את סיכונך ללקות בתחלואות שמטבען שכיחות יותר בנשים בגיל המתקדם כגון שבץ מוחי, התקף-לב וקרישי דם, ואם את נוטלת גם פרוג'סטין, יגדל גם סיכונך לסרטן השד.

יתרה מכך, סיכונים אלה גדלים כבר בשנתיים הראשונות של הטיפול ההורמונאלי החלופי, ואילו היתרונות של הטיפול (הקטנת הסיכון לשברים ולסרטן המעי הגס), באים לביטוי רק לאחר 4-5 שנים של טיפול, בממוצע, בשלב בו בנקודת הזמן מתחילים להתקדר ענני השיטיון שהסיכון לו הוגבר משמעותית בגין הטיפול ההורמונאלי.

לכן מומלץ שאת והרופא המטפל בך, תבחנו חלופות אחרות כדי להקל מפני גלי החום, או לשפר את בריאות העצם. ואם את רוצה לפצות עצמך על אי הקטנת סיכונך ללקות בסרטן המעי הגס באי נטילת הורמונים אלה, תוכלי לשפר את מצבך על ידי שתבצעי לעצמך אחת לשנתיים בדיקת קולונוסקופיה שמפחיתה את הסיכון לסרטן המעי הגס ב-77%, פי-2 יותר יעיל מהיתרון שמקנה הטיפול ההורמונאלי בנושא נקודתי זה.   

אם גלי החום אצלך שככו קמעה, ואת סובלת בעיקר מיובש הנרתיק, שימוש בתכשיר אסטרוגן לשימוש מקומי היא חלופה טובה.

אין כל ראייה לכך שמשחת אסטרוגן, טבלית ואגינלית או התקן עלולים לגרום לתופעות לוואי סיסטמיות, והם בהחלט יכולים לשפר את איכות חייך.