האם פריצת דרך בפסוריאזיס, המחלה המסתפחת לעור: התכשיר הביולוגיBizekizumab – חלק א
פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אנו חוזרים ודנים לעתים תכופות באחת המחלות המטרידות ביותר, פסוריאזיס, שהיא מחלה אוטו-אימונית בה תאי עור המזוהים כפתוגניים, מתקלפים ומתחלפים בקצב מוגבר, באופן הבא לביטוי כרבדים עוריים בגוון אדמדם המכוסים בקשקשת.
שכיחות ספחת בהחלט משמעותית, ופוגעת בכ-3% מאוכלוסיית העולם, ואכן בישראל סובלים ממנה כ-300 אלף אנשים.
ספחת עלולה להופיע בכל גיל, ושיא הופעתה בסוף העשור השלישי לחיים, אך יש לה ריבוי הופעה נוסף בבני 50-60 שנה.
לא מדובר במחלה מדבקת, והגורם הישיר להופעתה אינו ברור אם כי יש לה מאפיינים גנטיים, וכן קשר למערכת החיסון פעילה- ביתר (בעיקר לימפוציטים מסוג T), אך גם גורמים של אורח חיים בלתי בריא כגון עישון, צריכה מוגברת של אלכוהול, obesity, ואף מצבי דחק, ומספר תרחישים זיהומיים ובעיקר אלה הנגרמים על ידי סטרפטוקוקוס, HIV.
גם תרופות מסוימות כגון אינטרפרון, ליתיום וחוסמי בטא עלולות להחמיר את תסמיני ספחת. מחלה זו עלולה להיות קשורה לתחלואות קשות יותר: בשליש מחולי ספחת עלולה המחלה עוד טרם הופעת הנגעים בעור לגרום לפגיעה קשה במפרקים ובכושר הפעולה. חולי ספחת הם בסיכון מוגבר להופעת סוכרת, תסמונת מטבולית, או ליתר לחץ-דם. מעבר לסבל האסתטי הכרוך במחלה מפושטת על פני העור, עלולה ספחת לגרום לפגיעה נפשית כגון דיכאוניות, או דיכוי עצמי נמוך.
פסוריאזיס רובדי (Plaque psoriasis): הצורה השכיחה ביותר של מחלת עור זו.
הטיפול במחלה:
היסטורית, היו שלושה סוגי טיפול מקובלים למחלה: טיפול מקומי (טופיקלי); טיפול מערכתי (סיסטמי); פוטותרפיה. בדרך כלל הטיפול המקומי ניתן כטיפול קו ראשון, במידה והוא לא הצליח, ניתן הטיפול המערכתי, ואם גם הוא לא השפיע היה מעבר לטיפול על ידי פוטותרפיה או על ידי טבילה בים המלח.
הטיפול המקומי בסטרואידים הוא המקובל ביותר אך נוסו גם טיפולים עם אנלוגים של ויטמין D או עם אנלוגים של ויטמין A – רטינואידים. הטיפול סיסטמי ניתן עם methotrexate שהוא אנטגוניסט של חומצה פולית. תכשיר סיסטמי נוסף היה עם ציקלוספורין שמטרתו לדכא את פעילות המערכת החיסונית, שהשפיע בצורה מהירה אך המחלה נטתה לחזור לאחר הפסקת הטיפול. מבין תופעות לוואי החשובות של הטיפול האחרון יש לציין פגיעה בתפקודי הכליות ועלייה בלחץ דם.
פוטותרפיה:
חשיפה לאור אולטרה סגול בתחום UVB מרפאת את הנגעים בעור. החל משנת 2002 פותחו תרופות חדשות המבוססות על החלשת מערכת החיסון, שהיא גורם בהופעת המחלה, בהיותה תוקפת את תאי העור.
החל מתחילת שנות ה-80 החל עידן מהפכני בטיפול בספחת ומדובר בתכשירים הביולוגיים (Ferrandiz וחב' ב-Clinical Dermatology משנת 2010). החל משנת2005 עלו על המדפים שני תכשירים: Alefacept (שם מותג (Amevive שהשימוש בה פסק בשנת 2011 בגלל יעילות מוגבלת, ו-efalizumab שגרם אמנם לעתים נדירות לתופעות לוואי כגון זיהומים מסכני חיים. ואז הגיע התכשיר etanercept (שם מותג Enbrel) שהיטיב עם חולי פסוריאזיס ועם חולי psoriasis arthritis בכך שהקל על תסמיני העור, על תסמיני המפרקים שלהם, וכמובן משפר את איכות חייהם (Mease וחב' ב-Lancet משנת 2000).
כיום, etanercept נרשם רק לעתים נדירות כטיפול בפסוריאזיס, כאשר עלו על המדפים התכשירים adalimumab (שם מותג Humira) ו-ustekinumab (שם מותג Stellara) שהיו יעילים יותר בטיפול, ולפחותustekinumab נמצא בטיחותי יותר (Warren וחב' ב-J Investigation Dermatology משנת 2015, ו-Yiu וחב' באותו כתב-עת משנת 2018).
לאחר מכן החל העידן של התכשירים חוסמי הציטוקין IL-17, שנמצאו יעילים יותר מ-adalimumab ומ-ustekinumab ואף בטיחותיים יותר (Sbidian וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2020).
IL-17 הוא שם כולל של משפחה הכוללת 6 ציטוקינים:IL-17A , IL-17B, IL-17C, IL-17D, ,IL-17E הידוע גם כ-IL-25 ו-IL-17F. כל ששת הציטוקינים במשפחת IL-17 הם בעלי מבנה חלבוני דומה, שאין לו שום דמיון מבני לציטוקינים אחרים.
הביטוי של IL-17A ושל IL-17F מוגבל למספר קטן של תאי T משופעלים, וביטוי זה מוגבר במצבי דלקת. IL-17B בא לביטוי במספר רקמות היקפיות ורקמות הקשורות למערכת החיסון. IL-17C שבמצבי רגיעה ביטויו נמוך ביותר, עובר גם כן עלייה ניכרת בביטוי במצבי דלקת, ואילו IL-17D מבוטא בחוזקה במערכת העצבים, ובשרירי השלד.
הציטוקין IL-17 פועל כתווך בעל עוצמה בריאקציות חיסוניות בעלות אופי מוּשהה, על ידי שהוא מגייס מונוציטים ונויטרופילים לאזורי דלקת, בדומה לפעולת אינטרפרון γ. התאים שמייצרים בעיקר את IL-17 הם תאי T-helper, בתיווך שלIL-23, וכמו כן פעילותו סינרגיסטית ביחד עם TNF-α ועם IL-1 כציטוקין מעודד-דלקתי. IL-17 משרה את יצירתם של ציטוקינים רבים אחרים דוגמת IL-6, CSF-GM-,IL-1β , TGF-β ו-TNF-α. כמו כן משרה IL-17 את יצירתם של כֶמוקינים דוגמת IL-8 ו-MCP-1, וכן פרוסטגלנדינים דוגמת PGE2, כל זאת בסוגי תאים רבים כמו פיברובלסטים, תאי אנדותל, מקרופאגים, תאי אפיתל וקרטינוציטים בעור.
פעילות IL-17 חיונית לתת-קבוצה של תאי T מסוג CD4+ הקרויה תאי T helper 17 או Th17. כתוצאה מכל התפקידים הללו משפחת ה-IL-17 נכרכת עם מחלות אוטואימוניות רבות דוגמת דלקת פרקים שגרונית, אסתמה, לופוס, דחיית שתל, טרשת נפוצה, חיסון כנגד תאי סרטן, ולאחרונה גם פסוריאזיס.
בגלל מרכזיותו של IL-17 במחלות אוטואימוניות כה רבות כולל פסוריאזיס וארטריטיס על רקע פסוריאזיס, אין זה מפתיע שפעילות פרמצבטית ניכרת לאחרונה בהכנת תכשירים לנטרול ציטוקין זה.
בכתב העת Lancet מאוגוסט 2015 התפרסם דו”ח של Griffiths וחב’ על תוצאות 2 ניסויים קליניים אקראיים phase III תחת הכותרת UNCOVER-2 ו-UNCOVER-3, בהם נבחנה היעילות והבטיחות של ixekizumab, נוגדן חד-שבטי הומאני, המכוון כנגד IL-17A.
בשני הניסויים הללו ixekizumab ניתן בהזרקה אחת של 80 מיליגרם, לאחר הזרקת פתיחה של 160 מיליגרם, זאת בהשוואה ל-etanercept או פלצבו.
בניסוי UNCOVER-2 השתתפו 1,224 מטופלים עם פסוריאזיס רובדי כרוני, ואילו בניסוי UNCOVER-3 השתתפו 1,346 עם נגע עור דומה.
ב-2 הניסויים חולקו המשתתפים ל-4 קבוצות: מקבלי פלצבו, מקבלי etanercept, ומקבלי ixekizumab אחת לשבועיים, או אחת ל-4 שבועות. נקודת היעד של ניסויים אלה (endpoints) הייתה נסיגה של 75% בשטח הנמדד של הרובדים לאחר 12 שבועות טיפול. תוצאות 2 הניסוייים הראו עליונות של ixekizumab על etanercept ופלצבו.
בניסוי UNCOVER-2 יעדי הטיפול של נסיגה של 75% בשטח הרובד הפסוריאטי הושגו ב-89.7% מהמטופלים עם ixekizumab אחת לשבועיים, וב-77.5% מהמטופלים עם ixekizumab אחת ל-4 שבועות. בקרב המטופלים עם etanercept הושגו יעדי הטיפול רק ב-41.6% מהמטופלים, ובין אלה שטופלו בפלצבו רק ב-2.4% הושג יעד זה.
תוצאות ניסוי UNCOVER-3 היו דומות: העובדה שניתן להשיג נסיגה כה מרשימה בשטח רובד הספחת תוך פרק זמן קצר בטיפול דו-שבועי עם ixekizumab שופכת אור חדש על משמעות IL-17 בתהליך הדלקתי המאפיין פסוריאזיס.
במקביל לפרסום של תוצאות שני ניסויי UNCOVER התפרסמו בשנת 2014 ב-New England Journal of Medicine על ידי Langley וחב’ תוצאות מחקר phase III בו נבחן נוגדן חד-שבטי נוסף המכוון כנגד IL-17 והידוע כ-secukinumab, עם תוצאות דומות המצביעות על יעילות חסימת IL-17 בפסוריאזיס קשה, ועל עליונות נוגדן נוסף זה על etanercept שהוא כזכור מעכב של TNF-α שעדיין פופולארי מאוד בקרב רופאים ומטופלים, הן בשל האיזון בין יתרונותיו ותופעות הלוואי שלו, והן בשל הניסיון המצטבר שנרכש איתו במשך למעלה מ-10 שנים של טיפולים.
נראה משני ניסויי UNCOVER, שלמרות זמן הניסוי הקצר יחסית ניתן להגיע לנסיגה מרשימה בשטחי הרובד הפסוריאטי, עד כדי היעלמות כמעט מוחלטת של סימני נגע.
יחד עם זאת, אי אפשר להתעלם מהסיכון התיאורטי שעלול להיגרם כתוצאה מנטרול IL-17, שהוא גורם חשוב במערכת החיסון כנד פתוגניים חיידקיים ופטרייתיים (Cypowij וחב’ ב-European Journal Immunol משנת 2012).
יש לציין גם שבניסויים עם מעכבי IL-17 כ-ixekizumab ו-secukinomab אכן נרשמה עלייה במספר ההדבקות עם candida, בהשוואה לאלה שטופלו ב-etanercept או בפלצבו.
כמו כן, נרשמו בניסויי UNCOVER מקרים בודדים של מטופלים עם מחלת Crohn ידועה ורדומה שהחמירה בעקבות הטיפול ב-ixekizumab במינון הגבוה, ואף מקרים בודדים בהם מחלת Crohn פעילה התגלתה לראשונה בעקבות טיפולים אלה. מאידך גיסא, לא נמצאה הגברה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות, מה שסותר תצפיות שנויות במחלוקת שלSimon וחב’ על ההגנה שמקנה IL-17 מפני אוטם שריר הלב שהתפרסמו ב-European Heart Journal משנת 2013.
התכשיר secukinumab (שם מותג Cosentyx) קיבל בינואר 2015 את אישור ה-FDA לטיפול במקרים מתונים עד חמורים של פסוריאזיס רובדי. כאמור secukinumab הוא נוגדן חד-שבטי המעכב את IL-17. בנוסף קיבל תכשיר זה אישור ביפאן לטיפול ב-psoriatic arthritis.
חברת NovartisPharma יצרנית התכשיר הודיע במקביל על כך שגם רשות התרופות האירופית אישרה את secukinuma כתרופת קו-ראשון היחידה לטיפול סיסטמי במבוגרים הסובלים מפסוריאזיס רובדית בדרגה בינונית עד חמורה.
כל שאר התרופות הביולוגיות הו תרופות קו-שני, כולל נוגדי TNF-α ו-ustekinumab המומלצים באירופה כקו-טיפול מערכתי שני.
בניסוי CLEAR phase IIIb ב-70% מהמטופלים ב-secukinumab במינון 300 מיליגרם התנקה העור לחלוטין (PASI 100) או כמעט לחלוטין (PASI 90) תוך 16 שבועות טיפול, ומצב זה נמשך ברוב המטופלים עד לשבוע ה-52.
קוסנטיקס היא נוגדן חד שבטי אנושי הנקשר באופן סלקטיבי ל-IL-17A ומנטרל את פעילותו. IL-17A נמצא בריכוז גבוה בעור הנגוע בפסוריאזיס וזוהי מולקולת מטרה מועדפת לטיפולים ניסיוניים נגד המחלה.
תכשיר נוסף Brodalumab, הוא נוגדן חד שבטי הנקשר לקולטן של IL-17 ומונע את קישור הציטוקין האחרון לקולטן שלו. הוא נמצא בשלבים סופיים של ניסוי קדם-קליניphase III לטיפול בפסוריאזיס מתון עד חמור שהחל בנובמבר 2013.
התכשיר פותח על ידי חברת Amgen, ובנובמבר 2014 הודיעו חברות Amgen ו-AstraZeneca על תוצאות מבטיחות של התכשיר, שהיו טובות יותר מאלו שהושגו בטיפול עם ustekinumab או פלצבו. יחד עם זאת, במאי 2015 הודיעה חברת Amgen שהיא פורשת מהשותפות שלה בפיתוח התכשיר האמור, בגלל דיווחים שחלק מהמטופלים פיתחו מחשבות או התנהגות אובדניות.
מאוחר יותר הפכו זמינים חוסמי הציטוקין IL-23 שהראו יעילות דומה לזו של חוסמי IL-17 ופרופיל בטיחות משופר עוד יותר (Afach וחב' ב-British Journal of Dermatology משנת 2020).
האם הגענו לתור הזהב של תכשירים כנגד פסוריאזיס, או שמא יש עוד מתחם נרחב לשיפורים? המעכבים של IL-23 ושל IL-17 מסייעים ל-90% מהמטופלים להגיע לשיפור סולידי במחלתם (הנמדד כשיפור של 75% או יותר במדד PASI (או Psoriasis Area Severity Index), אם כי ההנחיות החדשות של האיגודים הדרמטולוגיים המובילים מכוונות לשיפור של 100%" המטרה צריכה להיות טהור מוחלט ב-PASI (Gisondi וחב' ב-Dermatological Therapy משנת 2021, Seneschal וחב' ב-Journal of European Dermatology & Venereology משנת 2020, ו-Mahil ב-British Journal of Dermatology משנת 2020).
הפילוסופיה של "טיהור מוחלט של נגעים פסוריאטיים" מבוססת על שני גורמים: ראשית, הדלקת של פסוריאזיס כרוכה במחלה קרדיו-וסקולרית, ושנית, טיהור מוחלט של העור מנגעים פסוריאטיים משפר משמעותית את איכות החיים של המטופלים בהשוואה לטיהור חלקי ואף גבוה של נגעים אלה (Armstrong וחב' ב- Journal of American Academy of Dermatology משנת 2017, ו-Feldman וחב' ב-Journal of Dermatogical Treatment משנת 2016).
יחד עם זאת, הסיכון המוחלט של פגיעה קרדיו-וסקולרית הכרוכה בפסוריאזיס חמורה, אינה בהכרח מסכנת חיים ברוב המטופלים עם פסוריאזיס, אם כי היא עלולה להכפיל סיכון זה בבני 20-30 שנה, אך יש לציין שבקבוצת גיל צעיר צעירה זו רמת הסיכון למחלות לב כה נמוכה באופן שגם הכפלה סטטיסטית של סיכון זה אינה רצינית במיוחד (Saleem וחב' ב- Journal of American Academy of Dermatology משנת 2017, ו-Gelfand וחב' ב- J Investigation Dermatology משנת 2020).
כעת אנו מגיעים ל"בשורה" האחרונה בתחום הטיפולים בפסוריאזיס, תוך התייחסות לשני מאמרים זה-ליד-זה המתפרסמים ב-Lancet בתחילת פברואר 2021, בהם מתוארים ניסויים קליניים עם bizekizumab, המעכב של שני הציטוקינים, IL-17A ו-IL-17F (Reich וחב', ו-Gordon וחב').
היעילות של תכשיר זה כפי שהודגמה בשני הניסויים הקליניים האמורים, מעודדת ביותר. שני ניסויים אלה גייסו מטופלים בגיל 18 שנה ומעלה הסובלים מפסוריאזיס רבדי (plaque psoriasis) מתון עד חמור, כאשר נקודת היעד הראשונה של ניסויים אלה הייתה שיפור של 90% ומעלה לאחר 16 שבועות של טיפול בהשוואה למצב הפסוריאזיס לפני תחילת הטיפול.
נמשיך ונדון בפרוטרוט בתכשיר החדש לפסוריאזיס במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/02/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
