האם עישון סיגריות הופך את קליפת המוח (cortex) לדקה יותר?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר הנזקים הבריאותיים המוכחים של עישון סיגריות גורמים לתחלואה
ולתמותה במספרים כה גדולים ברחבי העולם, קיימת הנטייה לייחס לעישון כמעט כל פגע רע
בגוף המעשן. אנו משוכנעים מזה 50 שנה שעישון גורם למחלות סרטן שונות, ופוגע בכלי
הדם באופן הגורם לאירועי לב ולשבץ מוחי, עישון נחשב כגורם סיכון לסוכרת type 2, ולמחלות ריאה קשות כנפחת
הריאות, ותקצר היריעה מלמנות עוד מחלות שהעישון תורם להופעתן.

אך אם יש איבר מרכזי בגופנו שלא דובר בו רבות בהקשר של
נזקים אפשריים של עישון, הריהו המוח. האומנם איבר כה חיוני הקובע את אישיותנו,
ומכוון את רוב הפעולות הגוף, חסין מפני נזקי העישון?

התשובה אינה חד-ערכית, שכן לא רבים המחקרים עד כה שעסקו בשאלה זו, עד
כמה שהדבר נשמע מפתיע. מדי פעם נתקלים במאמר רפואי המתייחס לתרומת עישון
לנזקים למוח, אך בפירוש אין מדובר במסה מחקרית כבדה.

כך לדוגמה ביולי 2009 התפרסם בכתב העת Journal of
Neurochemistry מחקר פרי עטם של Ghosh ו-Basu, הטוענים שחומר הנמצא בטבק וידוע כ-NNK המעודד תאי דם לבנים
במערכת העצבים המרכזית לתקוף תאים בריאים באופן שגום לנזק נוירולוגי חמור.

NNK הוא procarcinogen וכאשר הוא חודר לגוף ועובר שם שינויים מטבוליים המשנים את
מבנהו והופכים אותו לקרצינוגן מסרטן.

בעוד שאלכוהול וסמים מממכרים שונים, עלולים לפגוע ישירות בתאי
המוח, פגיעתו של NNK היא בלתי ישירה: הוא מעודד תהליך דלקתי בתאי המוח, ובהמשך יש
פגיעה בתאים אלה על ידי תאי מערכת החיסון, כפי שהדבר קורה בטרשת תפוצה.

על ידי שימוש בשיטה הידועה כ-Western blot analysis, החוקרים הראו שטיפול
בעכברים ב-NNK, הביא לעליות משמעותיות בחלבונים המעודדים דלקת הידועים כציטוקינים.

החוקרים טוענים ש-NNK גורם לתאי מוח הידועים כתאי microglia, שבאופן נורמאלי תפקידם
להרוס תאי מוח פגועים או חולים, לפעול מעל ומעבר לתפקידם הרגיל ולפגוע ולהרוס תאי
מוח בריאים. צביעה בשיטות אימונו-היסטוכימיות של חתכי מוח שנלקחו מהעכברים שטופלו
עם NNK, גילו פעילות ערה של תאי
מיקרוגליה ושל תאי מוח הידועים כאסטרוציטים באזורים במוח בהם ניתן היה לאתר מוקדי
נזק עצבי.

אמנם כמות החומר NNK בכל סיגריה זעירה והיא נעה בסוגי סיגריות שונים עם סוגי טבק
שונים בין 20 ל-310 ננוגרם, אך כמובן שעישון עשרות סיגריות ביום למשך עשרות שנים
עלולה להביא לחשיפת המוח לכמויות
משמעותיות של NNK.

רבות נכתב ונאמר על השפעת העישון על מוחותיהם של אנשים צעירים, נערים
ונערות, ולמרבה התסכול לעתים גם ילדים וילדות, שנלכדים ברשת הסיגריה באחוזים
הולכים וגדלים.

בגיל צעיר זה המוח עדיין נמצא בשלבי התפתחות, לכן יש להתייחס בכובד
ראש לתוצאות מחקר של הפסיכיאטרית Edythe London וקבוצתה מ-UCLA שהופיע ב-3 במרס 1914 בכתב העת Neuropsychopharmacology.

לדעת חוקרים אלה במוחותיהם של צעירים מעשנים עלולים להופיע
שינויים מבניים במוח, ואף גרוע מכך, שינויים אלה עלולים להופיע כבר באלה שמעשנים
תקופה קצרה יחסית. כמו כן מחקר זה רומז לכך שהשינויים הנוירולוגיים הנובעים מעישון
בתקופה קריטית זו של שנות הנעורים, עשויים להסביר מדוע מעשנים מבוגרים שהחלו
לעשן בגיל צעיר, מתקשים יותר להיגמל מעישון. 

החוקרת  London ואנשיה מצאו הבדלים בין
מעשנים צעירים ובני גילם שאינם מעשנים, באזור במוח הידוע כ-insula, המהווה חלק מקליפת המוח
(cortex), והוא האזור המוחי
המשתתף בניטור ההחלטות שאנו עושים.

החוקרים התמקדו ב-insula כיוון שהיא גם משחקת תפקיד מרכזי בשימור התלות בטבק, כיוון
שבה קיים הריכוז הגדול ביותר של קולטנים ניקוטיניים של הנוירוטרנסמיטור
אצטילכולין, בקליפת המוח. 

חוקרים אלה בחנו בעזרת טכניקת MRI ברזולוציה גבוהה את מוחותיהם של 42 משתתפים בני 16-22 שנה, ביניהם
24 שאינם מעשנים ו-18 מעשנים. הצעירים במחקר זה שעישנו החלו במנהגם זה בסביבות גיל
15 שנה, ובעת המחקר עישנו פחות מ-7 סיגריות ביום.

על ידי מדידה של עובי ה-insula בקליפת המוח בצעירים מ-2
הקבוצות, נמצא שכמות ומשך העישון עמדו ביחס הפוך לעובי צידה הימני של ה-insula, דהינו שככל שאדם צעיר
מעשן יותר כך גם חלקה הימני של ה-insula במוחו צר יותר.

יחס זה היה בתוקף גם באשר למידת התלות של המעשן הצעיר בסיגריה,
ולכמיהה שהוא פיתח בצורך לעשן. על פי London בעלת המחקר הזה, כדי
להגיע למסקנות מחייבות יש להגדיל את היקף המחקר למדגם גדול בהרבה מזה ששימש במחקר
גישוש חלוצי זה (pilot study), וכן חשוב כמובן שהוא יאושש על ידי קבוצות מחקר נוספות.

בעשור האחרון התפרסמו מחקרים אחדים שהצביעו על שינויים מורפולוגיים
שעלולים להופיע במוחם של מעשנים. כך לדוגמה, פרסמו Brody וחב' בשנת 204 ב-Biology & Psychiatry את מחקרם תוך שימוש ב-MRI בו הדגימו שינויים מוחיים
במעשנים. שינויים אלה כללו הגדלה ואטרופיה של חדרי המוח. שינוים נוספים במוחות של
מעשנים נמצאו בקליפת המוח הפרפרונטלית הלטרלית, בתלמוס, ב-anterior
cingulate cortex או ACC וב-ventral striatum.

ה-ACC או פיתול החגורה הקדמי הוא אזור הממוקם בקליפת
המוח הלימבית. הוא מקבל מהתלמוס מידע מעובד אודות גירויים בסביבה ותורם לעיבוד
המידע הקוגניטיבי והרגשי‏.
פיתול החגורה הקדמי מגיב לחשיבות המוטיבציונית
של המצב‏. הוא לוקח חלק בקביעת הערך של תוצאות פעולה מסוימת ביחס למאמץ שנדרש כדי
להשיג אותן‏.

הסטראטום הגחוני (ventral) הוא חלק מהסטריאטום, האזור המעורב בתכנון ושליטה במסלולי
תנועה ובתהליכים קוגניטיביים
אחרים. הוא מקבל מידע מקליפת
המוח הקדם-מצחית ומעורב בהנחיית ההתנהגות
לעבר הגשמת מטרות
רצויות על ידי בחירה וארגון
של סדר הפעולות הנדרש.

גם Almeida וחב' הראו במאמרם משנת 2008 ב-American  Journal of Geriatric Psychiatry 
שעישון כרוך בירידה בצפיפות החומר האפור באזורים בקליפת המוח, הקשורים לתחילתה
של מחלת אלצהייימר.

לצורך מחקר זה, גויסו 78 איש, כאשר 38 מתוכם מעשנים, ו-39 לא מעשנים
בגיל שבין 70 ל-83 שנה. זוגות הנבדקים היו מתואמי גיל, מין, רמת השכלה, וכולם
היו במצב קוגניטיבי תקין, ללא דיכאון, שבץ מוחי או בעיות קליניות
חמורות ידועות. הירידה בצפיפות החומר האפור במעשנים נמצאה בתלמוס הימני,
בקליפת המוח הקדמי, ובסינגולום האחורי איזור במוח הקשור ללימוד
ולריכוזיות. 

מחקר של Durazzo וחב' משנת 2012 ב-Alzheimers' Dementia,  ביקש אף הוא לבחון שינויים מורפולוגיים שעלולים להיווצר
במוח עקב עישון. 

מדגם משתתפי המחקר כלל 118 איש שמעולם לא עישנו, וכן 68 איש שעישנו
בשלב זה או אחר של חייהם.

הגיל הממוצע של משתתפי המחקר היה 75.9 שנה, כולם בריאים, עם נתונים
קוגניטיביים תקינים, והמחקר התבצע במסגרת סקר הידוע כ-Alzheimer
Disease Neuroimaging Initiative.

כל משתתפי המחקר עברו סריקה מוחית על ידי MRI תלת-ממדי ברזולוציה גבוהה
4 פעמים בתקופה של שנתיים. ונמצא שבמוחות של הקבוצה המעשנת נרשם קצב אטרופיה
מהיר יותר במספר אזורי מוח הקשורים לשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר.  

מחקר נוסף של Gallinat וחב'  ב- European Journal of Neuroscience משנת 2006, בחן 22 מעשנים
ו-23 לא-מעשנים להבדלים
אפשריים במבנה המוח תוך שימוש ב-MRI ובשיטה מורפומטרית.

נמצא שבאזורי קליפת מח קדמיים של מעשנים נמדד נפח משמעותית קטן
יותר של חומר אפור, וכן צפיפות החומר האפור הייתה קטנה יותר במוחות
מעשנים. הפחתה בחומר האפור במוחות מעשנים נרשמה גם בתלמוס של מעשנים, במוחון
וב-substantia
nigra.  

כמות הסיגריות שנצרכה ב-50 שנות חיים לערך במשתתפי המחקר נמצאה במתאם
הפוך לנפח של האונות הקדמיות והטמפוראליות (צדדיות) של המוח כמו נפח המוחון. כלומר
ככל שהעישון (או שנות החפיסה) היה כבד יותר נפחים אלה נמצאו קטנים יותר במובהקות
סטטיסטית גבוהה (p=0.001).

הפרופיל הטופוגראפי של האזורים המקופחים מבחינת הנפח וכמות החומר
האפור, רלוונטי לרשתות ממסר מוחיות המתווכות תשומת לב והיכולת לעבד נתוני זיכרון.
נתוני מחקר זה, לדעת בעליו, יכולים להסביר באופן חלקי תפקוד קוגניטיבי לקוי
במעשנים כרוניים.

אך אולי הממצאים העדכניים ביותר על התופעה של השפעת עישון על
עובייה של קליפת המוח מתפרסמים בחוברת ה-10 בפברואר 2015 של כתב העת Molecular
Psychiatry. כאן  מתפרסם מחקר של Karama וחב' מהמחלקה לנוירולוגיה
ולנוירוכירורגיה באוניברסיטת McGill במונטריאול תחת הכותרת: " עישון סיגריות והיצרות קליפת
המוח". מדגם הנבדקים במחקר זה היה גדול משמעותית מאשר במחקרים הקודמים
שצוטטו, וכלל 504 משתתפים ילידי שנת 1936, בהם בוצעה סריקת MRI של המוח בגיל 73 שנה.
שיטת הדמיה זו אפשרה למדוד את עובי קליפת המוח. במדגם זה נכללו 36 מעשנים בהווה,
223 מעשנים לשעבר ו-245 משתתפים שלא עישנו מעולם. יש לקחת בחשבון שאחוז המעשנים
בגיל 73 שנה מטבע הדברים נמוך, ולכן רק 36 מעשנים בהווה נכללו מחקר לעומת 468 מעשנים
בעבר או לא-מעשנים כלל.

המספר הממוצע של שנות החפיסה במחקר זה היה 29.7 שנה (לגבי
המעשנים בהווה והמעשנים לשעבר). רק לצורך הבהרה, המושג שנת חפיסה (pack year) מבטא את הכפולה של מספר
שנות העישון במספר הממוצע של החפיסות אותן עישן הנבדק: לדוגמה, אם ישראל
ישראלי עישן משך 30 שנה חפיסה אחת מדי יום הוא מוגדר כבעל 30 שנות חפיסה; אם ישראל ישראלי עישן משך 40 שנה חצי חפיסה ביום,
הוא בעל 20 שנות חפיסה. 

ממצאי מחקר זה היו כדלקמן:
ממוצע עובי קליפת המוח בקרב אלה שמעולם לא עישנו היה 2.87 מ"מ,
כאשר ממוצע עובי קליפת המוח בקרב מעשנים לשעבר נקבע כ-2.825 מ"מ, ואילו העובי
הממוצע של ה-cortex המוחי בקרב מעשנים בהווה נמדד כ-2.735 מ"מ.

נמצא מתאם הפוך בין מספר שנות הפיסה ועובי קליפת המוח. כלומר ככל
שמספר שנות החפיסה היה גדול יותר, כך הייתה קליפת המוח דקה יותר.  

ג. באלה שהפסיקו בשלב מסוים של חייהם לעשן, נמצא שככל שהפסקת העישון
הייתה בגיל צעיר יותר, כן ההתאוששות וההתעבות של קליפת המוח הייתה בולטת יותר. יחד
אם זאת, פרק הזמן של אי-עישון מיום הגמילה ממנו הנחוץ כדי "להחזיר את קליפת
המוח לעובייה המרבי" היה 25 שנה.

ושתי הערות לסיכום מחקר זה:
מדגם הנבדקים נבחר מקבוצה גדולה של ילידי שנת 1936 שהיו שייכים לקבוצה
שכונתה LBC1936, או Lothian Birth
Cohorts 1936. אלה היו תינוקות שנולדו בשנת 1936 באדינבורג, סקוטלנד, והוחלט
לכלול אותם כקבוצה שתהיה במעקב, ואכן בגיל 11 שנה, בשנת 1947, רובם הגדול עברו
מבחני IQ.

היתרון של נתון זה, שניתן היה על פי תוצאות מבחני IQ אלה בגיל שלפני התחלת
העישון, לשלול אפשרות שמא דווקא בקבוצת המעשנים נכללו אלה שנולדו עם IQ נמוך יחסית שניתן ליחס
לעובי קליפת המוח. ואכן הנתונים הראו שכל שלושת הקבוצות של לא-מעשנים, מעשנים-לשעבר
ומעשנים בהווה, היו בעלי IQ כמעט זהה לחלוטין בהיותם ילדים בני 11 שנה: בקבוצת הלא-מעשנים ה-IQ היה ±15.2101.6, בקבוצת המעשנים
לשעבר ה-IQ נקבע כ-4.81101.3±, ובקבוצת המעשנים בהווה ה-IQ שנקבע בגיל 11 שנה היה  ±10.299.8.

והערה נוספת:
ידוע שעם הגיל, ולבטח בגיל של משתתפי מחקר זה יש תהליכים הדרגתיים
תלויי-גיל של קליפת המוח ההולכת והופכת דקה יותר. לדעת בעלי המחקר אין ספק שעישון
מחיש תהליך זה. לנו לא נותר אלא להשתכנע ממסקנות המחקר:

עישון אינו מיטיב עם המוח, ויש אף עדויות על כך שהוא גורם סיכון המחיש
מחלת אלצהיימר. אך על כך בהזדמנות אחרת.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.