האם עישון ושתיית קפה מרובה מקנים הגנה בפני מחלת פרקינסון?
האם עישון ושתיית קפה מרובה מקנים הגנה בפני מחלת פרקינסון?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בשנת 1817 תאר לראשונה הרופא האנגלי ג`יימס פרקינסון, מטופל שלו הסובל מ-shaking palsy או שיתוק מלווה ברעד, שהסתבר בדיעבד כמקרה הראשון שתוּאר של מחלה ששמו של אותו רופא, ניתן לה. בסגנון המפורט והמדויק האופייני לרופא חד-עין, כתב פרקינסון בתיק החולה: "האיש מקפיד לעסוק בשקדנות במקצועו כגנן, וכל חייו היו מאופיינים במְתינוּת (temperance) שקט ורצינוּת (sobriety)". אולי בהשפעת תיאור זה, מחקרים אחדים שנערכו בחולי פרקינסון, ייחסו לחולים אלה תוֵוי אופי של חוסר גמישות ויצירתיות, זהירות-יתר וחוסר-שאיפה-להתחדשות כמאפיינים תכונתיים טרם הופעת סימני המחלה. אכן, סקירה עדכנית של הפסיכיאטר האמריקני Menza, מצטטת מחקרים לא מעטים החל משנת 1913 בהם ייחסו לאלה שאובחנו בדיעבד עם מחלת פרקינסון תכונות-טרם-המחלה של שקדנות, הקפדה על פרטים ודיוק בביצוע, חוסר גמישות, מתינות ושמרנות, לכאורה בני-אדם אפרוריים קמעה. מחקרים נרחבים יותר במרוצת השנים הראו שאנשים שפיתחו מחלת פרקינסון, נטו קודם לכן פחות לעשן, להרבות בשתיית קפה או בצריכת אלכוהול. לכאורה מדובר באבטיפוס של ה"איש השקט, השמרני, שאינו נוטה לחיפוש גירויים בהתנהגות עתירת סיכון כעישון, צריכת אלכוהול או אפילו בשתיית קפה מרובה".
במחשבה שניה, מדובר כאן בהיבט שעל גבול הפּיקָנטֶריָה, שמביא להרמת גבה ואולי אף לחיוך סמוי: האם באמת עישון, אותו מנהג ראוי לגינוי מכל שיקול רפואי, המוגדר כגורם המחלות המסוכן ביותר מעשה-ידי-אדם, האם אותו עישון מתגלה לפתע כבעל יתרון רפואי כלשהו, בכך שהוא יכול להגן על המעשנים בפני מחלת פרקינסון? ומסתבר שאין זו גחמה רגעית ורעיון נואל המופיע במחקר חד-פעמי, המסתבר בדיעבד כמחקר שתקציבו מומן על ידי חברת טבק אמריקנית, אלא סיפור מתמשך עשרות שנים שכמעט נמצא בלב הקונצנזוס. הממצא הזה פורסם לראשונה בשנת 1968 בכתב העת האמריקני לאפידמיולוגיה, אך מאז התפרסמו במדינות שונות עשרות מחקרים המחזקים את התיזה שאמנם מעשנים לוקים פחות בפרקינסון. בשנת 2002 התפרסם ניתוח השוואתי של 48 מחקרים שהתפרסמו במרוצת 31 שנים בנושא האמור, והמסקנה אכן מרשימה: בהשוואה למי שמעולם לא עישנו, הסיכון היחסי לחלות בפרקינסון בקרב מעשנים הוא של 59% בממוצע: סיכוייהם של אלה שעישנו בעבר ללקות בפרקינסון הם של 80% ואילו אלה המתמידים ומעשנים גם בהווה משתבחים בסיכון מופחת ללקות במחלה זו עד כדי 39%, כל זאת בהשוואה למי שאינם מעשנים. זאת ועוד, ככל שהעישון כבד יותר, שכיחות פרקינסון נמוכה יותר, והחישוב הוא שכל 10 שנות חפיסה (עישון של חפיסת סיגריות אחת ליום במשך 10 שנים) מפחיתות 16% מהסיכון לחלות במחלה זו.
שנים רבות התייחסו בביטול-מה למִמצאים אפידמיולוגים אלה, והתגובה הכמעט-טבעית של אלה ששללו משמעות של ממש בהשפעה חיובית של עישון בכל הקשור לפרקינסון, הייתה בנוסח: כיוון שתוחלת החיים של המעשנים קצרה בערך ב-7 עד 8 שנים מתוחלת החיים של לא-מעשנים על פי מחקרים רבים, יש להניח שהמעשנים מתים צעירים יותר, בממוצע בראשית שנות ה-70 לחייהם, ולכן סיכונם ללקות במחלה זו קטן יותר, שכן מחלה זו היא מחלה מובהקת של הגיל המתקדם. ובכן, טיעון "כה סביר" זה נלקח כמובן בחשבון בכל המחקרים שפורסמו בנושא, ואין ספק שיש התאמה מלאה לנושא גיל הנבדקים, כאשר משווים בין מעשנים ללא-מעשנים. נציין במאמר מוסגר, שהטיעון האחרון נשאר תקֵף באופן חלקי, לגבי כל המעשנים שחייהם קופחו ממחלות לב, או מסרטן הריאה, או ממחלות קשות אחרות בגיל צעיר יחסית (עד גיל 60 שנה), וכיוון שהמעשנים המתים צעירים יחסית, לא יהיה להם ייצוג ברשימת חולי הפרקינסון המופיע בדרך כלל בגיל שמעל 60 שנה. אך כשמדובר בכל המחקרים ההשוואתיים בין מעשנים ללא-מעשנים, כמובן מקפידים על זהות בגיל, באופן שנבדקת השפעת העישון על הופעת המחלה בבני הגיל המתקדם בו יש למחלת פרקינסון נחלה.
גם לשתייה קפה יש על פי 13 מחקרים אפידמיולוגים לאורך כ-30 שנה, השפעה מיטיבה בכל הקשור לתחלואה בפרקינסון. ברוב המכריע של המחקרים שפורסמו, שכיחות פרקינסון בקרב שותי קפה רגיל המכיל קפאין בהשוואה לנמנעים משתיית קפה זה יורדת בממוצע ב-31%. לגבי קפה נטול-קפאין אין כל הבדל בשכיחות פרקינסון בין הלוגמים קפה זה לנמנעים ממנו. אחד המחקרים המקיפים ביותר בנושא זה התחיל בשנת 1981 ונמשך 12 שנה עד לסיכום ממצאיו. מדובר בשכונת מגורים-קהילתית המיועדת לבני גיל הזהב בלוס אנג`לס מהמעמד העליון, רובם לבנים, שהיו בני 75 שנה בממוצע בתחילת המחקר, בו מילאו בהקפדה שאלונים לגבי נושאי בריאות ותחלואות בעבר ובהווה, וכמובן פרטים לגבי מנהגי עישון, שתיית קפה ואלכוהול. בתום תקופת הסקר בו השתתפו כ-14 אלף קשישים (מתוכם מטבע הדברים כ-2/3 מתוכם היו נשים), אובחנו 395 מבין המשתתפים עם מחלת פרקינסון. בניתוח נתוני העישון והשתייה של חולים בהשוואה לבני גילם ומינם שאינם חולים בפרקינסון המסקנות נראו מאלפות: בין אלה המעשנים בהווה יותר מחפיסה ליום, הסיכון לחלות בפרקינסון היה רק 42%, ואילו בין המעשנים פחות מחפיסה ליום- התרחשות המחלה הייתה בשיעור של 70%. מי שעישן למעלה מחפיסה ליום בעבר (לא ב-10 השנים האחרונות) הירידה בהתרחשות המחלה הזו הייתה צנועה עוד יותר-78% בהשוואה להתרחשותה בלא מעשנים. לגבי השפעות של שתיית קפה ואלכוהול באוכלוסיית קשישים ההשפעה הייתה מתונה יותר מזו המיוחסת לעישון: השותים יותר משני ספלי קפה ביום לוקים בפרקינסון ב-27% פחות מאלה השותים פחות מספל קפה אחד ביום. בדומה, אלה השותים אלכוהול יותר מפעמיים מדי יום, חולים בפרקינסון בשיעור הנמוך ב-26% בהשוואה לאלה המסתפקים באלכוהול פחות מפעם אחת ביום.
נתונים אפידמיולוגים אלה המוצאים ביטוי באופן כמעט אחיד בעשרות מאמרים לאורך 30 שנה, לא יכולים להיות מקריים, או סתמיים או חסרי משמעות. אך במחשבה שנייה, אין בנתונים אלה לזעזע את אושיות הארץ, ולבטח אין בהם להביא להמלצה הנראית חסרת שחר, שעל המייחלים להזדקן ללא פרקינסון להרבות בעישון, או בשתיית קפה או בהתרפקות על כוסית אלכוהול שלוש פעמים ביום. אף לא אחד משלושת המנהגים האלה יכול להיחשב כ"מקדם בריאות מובהק", ורק אחיתופל יוכל להמליץ על עישון כדרך בריאה ונבונה וזאת כדי להמעיט בסיכון ללקות בפרקינסון. לבטח לא יומלץ לתת בכוס עינינו (3 פעמים ביום ויותר) או אף להתמסר לקפאין, שאף הוא לא טוב לבריאותינו בריכוז גבוה. ואף על פי כן, ואולי רק מתוך סקרנות אינטלקטואלית, מרתק להבין כיצד צריכת טבק, אלכוהול וקפאין דווקא נראים כמונעים יעילים של התפתחות מחלת פרקינסון, ואולי אף יהיה בכך להבין באופן מעמיק יותר את המנגנון הפתולוגי שבבסיס מחלה זו.
מחלת פרקינסון מופיעה בשכיחות כלל לא מבוטלת: כ-1% מכלל המבוגרים, גברים ונשים ביחס של 3 ל-2, יחלו במחלה בחצותם את גיל 60 שנה, כאשר הגיל הממוצע לתחילתה הוא אף צעיר יותר-55 שנה. המחלה מתאפיינת בשני סוגים עיקריים: מחלה המתאפיינת על ידי רעד (tremor) בלתי פוסק, בה המצב הנפשי תקין בתחילת המחלה, וקצב החמרת המחלה איטי. סוג אחר של המחלה מאופיין על ידי אי-יציבות וקשיים בהליכה, בעיקר באיטיות בהליכה, שיטיון, והתדרדרות המחלה יותר מהירה. ואכן מחלה זו שעלול להימשך בדעיכה איטית שנים לא-מעטות, של תנועות ההולכות והופכות איטיות יותר, הבעת הפנים ההופכת בהדרגה לקפואה, הבעת העיניים הלטושות בגין מעוט במצמוץ, קשיים בבליעת רוק הגורמים להזלת ריר, דיבור הססני ומונוטוני, כתב יד זעיר בגלל מגבלת תנועת כף-היד, מגבלה בתנועת הזרוע, היסוס וקפאון הגורם למגבלות בלתי-צפויות בתנועה. בשנת 2000 זכה בפרס נובל לרפואה השבדי קרלסון על מחקריו משנות ה-50 שבהם הצביע על דופאמין כעל נירוטרנסמיטור רב חשיבות. כידוע, שיבוש ביצירת הדופאמין כתוצאה מדלדול של כ-80% של תאי העצב יוצרי הדופאמין בחומר השחור המוחי (substansia nigra), מביא לחסר רציני של דופאמין באזורי ה-putamen והגרעין הזְנָבי במוח. פגיעה זו בייצור דופאמין ואספקתו לחלקי המוח השונים, הוא הממצא הפתולוגי המרכזי במחלת פרקינסון.
כיצד מנסים לתרץ את השפעת מרכיבי הסיגריה, הקפאין והאלכוהול בדיכוי מחלת פרקינסון? עישון יכול להיות בעל השפעה ישירה, שכן ניקוטין שבסיגריה מעודד הולכה מהירה של דופאמין מהנוירונים הדופאמינרגיים בחומר השחור המוחי. אם אמנם נוירוטוקסינים, או חומרים המרעילים את תאי הצב יוצרי הדופאמין, נקשרים לקולטנים ניקוטיניים במוח, הרי שהניקוטין מן הסיגריה, הנקשרים לאותם קולטנים, ימנעו בעד קישור אותם נירוטוקסינים וממילא יפחיתו את הנזק שבפעולתם. בנוסף עישון עשוי לעכב את פעילות האנזימים הידועים כ-monoamine oxidase B) MAO-B), שבין השאר עלולים לפרק את הדופאמין, וכן על ידי עיכוב MAO-B לא יווצרו מטבוליטים תוצרי פירוק של אנזימים אלה, שחלקם ראדיקלים של חמצן המביע לעקה חמצונית
(oxidative stress), שהיא אחד הגורמים לאיבוד נוירונים באזורים מוחיים מסוימים בחולי פרקינסון. נזכיר בקצרה עוד שתי דרכים להסביר את פעולתו החיובית של עישון במניעת מחלת פרקינסון: הוצע שעישון משרה את פעולת המערכת המורכבת בתאים של ציטוכרום P-450 בעיקר על ידי תרכבות ארומטיות בטבק כמו בנזפירן. החומר האחרון מפעיל בציטוכרום P-450 את קבוצת האנזימים החשובים הידועה כ-CYP2D6, החשובה בביטול והרחקת הרעלן MPTP, שמייחסים לו משמעות פתולוגית בתהליכים המובילים למחלת פרקינסון. תיאוריה אחרת שהתפרסמה שנת 1998 מסבירה את ההשפעה המגנה של עישון סיגריות על האנזים החשוב GST או Glutathione-S-transferase שהוא אנזים הנמצא בציטופלסמה של תאים, ומשמש לדה-טוקסיפיקציה, או להרחקת רעלים או חומרי מטבוליזם בלתי נחוצים אל מחוץ לתאים. נראה שתת קבוצה של האנזים האמור המוכרת כ-GST-Mu, קשורה במיוחד לנטרול השפעת הרעלן MPTP, ופעולתה מסתייעת בדרך לא ברורה עדיין על ידי מרכיב מסוים של הטבק.
לגבי התפקיד האפשרי של קָפֵאין בהגנה על הנוירונים המוחיים, ידוע שאחד הרעלנים החריפים ביותר הפוגע בעצמה רבה בנוירונים הדופאמינרגיים דווקא, הוא methylphenyl – tetrahydropyridine או MPTP, הנמצא בין השאר בחומרי הדברה. בניסויים בעכברים הראו שכאשר טיפלו בהם בקפאין, לפני שחשפו אותם להשפעת הרעלן MPTP, החסר של דופאמין באזור המוחי הידוע כ-striatum בו השפעת הדופאמין ניכרת, היה פחות מורגש. סבורים שההשפעה החיובית של קפאין בהגנה על נוירונים מחסר בדופאמין, נובעת מהיכולת של קפאין לחסום את הקולטנים של adenosine A2A המרוכזים באזורים מוח עשירים בדופאמין. אדנוזין גורם להפחתת הפעולה הנוירוטרנסמיטורית של דופאמין, בגלל ההשפעה האנטגוניסטית-שיש לקישור דופאמין לקולטניו על פעולת דופאמין על קולטניו. ולכן חסימת הקולטנים לאדנוזין יכולה לסייע לפעולת דופאמין בהפרשתו ובהתקשרותו לקולטניו. מחקר מרתק שהתפרסם בשנת 2001 ב-Journal of Neurosciences הדגים בעכברי "knockout" שעברו טיפול גנטי והפכו אותם לחסרים את הקולטן ל-adenosine A2A במוחם, שאכן עכברים אלה הפכו לעמידים לטיפול ברעלן MPTP שנועד לפגוע בפעולת הדופאמין.
כעת כשאנו יודעים מעט יותר על מנגנון המחלה, ועל הקשר האפשרי של ניקוטין, וקפאין ואולי אף אלכוהול במניעתה, נחזור לקראת סיום דווקא לנתונים שהופיעו בראשית הדברים, שם הובאו התרשמויות של אבי המחלה, ג`יימס פרקינסון, ואף רופאים אחריו, שמחלה זו מתרחשת דווקא באנשים רגועים ומתונים, או נוטים לשלווה או כאלה שאינם מחפשים ריגושים. "פרופיל" התנהגותי זה של חולה פרקינסון, טרם חלה במחלה, בפירוש אינו תואם את הלוקים במחלה זו שהכרתי במרוצת השנים, רובם דווקא אנשים תוססים, יצירתיים, אנשי קַרְיֶירָה, נוטלי סיכונים, ושאינם מחפשים "שלווה". יתכן שמדובר באמת במדגם מקרי ומצומצם, אך אולי הניסיון לייחס רוֹגָע ושלווה לאב-טיפוס של חולי פרקינסון, בסופו של דבר באמת אינו ראוי. ולראייה נביא את המחקר המקיף והעדכני ביותר שהתפרסם ביוני 2003 בכתב העת Movement Disorders של קבוצה מהמחלקה לבריאות הציבור בהרווארד, בוסטון. במחקר גדול מימדים זה, נכללו כ-36 אלף רופאים, כולם גברים, שנכללו במחקר בשנת 1988 ללא כל מחלה משמעותית שאינם מאובחנים עם מחלת פרקינסון. כל אלה נבדקו בדיקה פסיכיאטרית, ודורגו בסולם Crown-Crisp, המדרג אותם על פי מידת הדאגנות או החשש המקננים בהם. לאחר 12 שנים של מעקב, התגלו בין עשרות אלפי רופאים אלה, 189 מקרים של מחלת פרקינסון. לאחר התאמה לגיל, עישון וצריכת קפאין נמצא שהסיכון היחסי של הנבדקים שעמדו בראש סולם המודאגים עם anxiety phobia או בלשוננו בַעַת, ללקות בפרקינסון היה גבוה ב-50% בהשוואה לאלה שדורגו בתחתית סולם המודאגים והפוחדים. מחקר מקיף זה לכאורה מצביע על דאגנוּת כגורם סיכון לפרקינסון, מה שאינו עומד בקנה אחד עם תיאורו של ד"ר ג`יימס פרקינסון על האב-טיפוס השקט, הרגוע, העוסק בגננות…
ועוד כתב ג`יימס פרקינסון במאמר משנת 1837 בו סיכם 20 שנות היכרות וטיפול בחולי-פרקינסון: It is the saddest of all diseases" – "זו העצובה במחלות"! אמירה פיוטית במקצת, שלבטח התבססה על תחושותיו הסובייקטיביות של אבי המחלה הזו, כמי שראה לא מעט חולי פרקינסון ברגעי השפל שלהם עם בגידת הגוף. ודאי יהיו רבים מהרופאים, ואף יותר מהחולים, שאולי יחלקו עליו, שהרי כל מחלה מסבה עצב ללוקים
בברכה פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
