האם עיכוב של interleukin – 17 יביא ישועה לסובלים מספחת psoriasis? חלק א`
פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב.
דומה שאין שם הולם יותר בשפה העברית מאשר ספחת למחלת העור הדלקתית
הכרונית הנגרמת מתגובה של מערכת החיסון, שהכול מכירים כפסוריאזיס.
אכן זהו תרחיש עורי טורדני הדבק בלוקים בו כספחת, שקשה להשתחרר ממנה.
באתר זה הקדשנו במרוצת השנים מספר מאמרים לפסוריאזיס על צורותיה השונות, כמו גם
לגישות ולניסיונות להיחלץ ממנה, לשווא.
בישראל סובלים מפסוריאזיס כ-2% באוכלוסייה עם פיזור דומה בין 2
המינים, כאשר צורת המחלה הפוסטולארית המתבטאת בכפות הידיים והרגליים פוגעת יותר
בנשים. עד שנת 2000 הטיפולים התרופתיים הסיסטמיים היחידים שאושרו לטיפול
בפסוריאזיס היו methotrexate, cyclosporine ו-acitretin (שמות מותג Soriatane ו-Neotigason), אם כי אף לא אחת משלושת תרופות אלו הייתה
ללא תופעות לוואי.
מתוטרקסאט הנלקח פומית הוא אנטגוניסט של חומצה פולית, והוא ניתן בעיקר
במקרים בהם יש גם מעורבות של הפרקים בנוסף למפגעי העור.
במקרים של פסוריאזיס קשה ניתן מתוטרקסאט בדרך כלל במשולב עם
פוטו-תרפיה של חשיפה לקרינה על-סגולה A (מה שידוע כ-PUVA) בתחום אורכי גל של
315-400 ננומטר, או UV-B בתחום אורכי גל של 280-315 ננומטר.
הטיפול ב-UV-A ניתן גם במשולב עם התרופה הפומית psoralen, אם כי טיפול זה מאבד
כיום את הפופולאריות שלו בגלל תופעות הלוואי של psoralen.
הקרינה העל-סגולה ידועה כמדכאת את מערכת החיסון ומפחיתה תגובה חיסונית
לא רצויה.
כיום הטיפול הקרינתי התופס מקום נרחב יותר בטיפול בפסוריאזיס הואNB-UVB או narrow band UBV, באורך גל של 311 ננומטר,
המתאפיין במשך חשיפה קצר מאוד של שניות עד דקות אחדות בתלות בעוצמת המנורה
וברגישות של עור המטופל.
בגרמניה, דווקא נהגו לטפל כטיפול קו-שני בפוּמרטים (fumarates) שהם אֶסטרים של חומצה
פומרית ופעולתם בעיכוב תאי T ומעבר מפרופיל ציטוקינים
של תאי Th1 לזה של תאי Th2. טיפול זה אינו אטרקטיבי
בגלל תופעות הסמקה בולטת, רעילות למערכת העיכול עם כאבי בטן, בחילות, שלשולים
ונפיחות. כמו כן תיתכן לימפופניה, לויקופניה, אאוזינופיליה ורעילות כבדית.
הטיפול ב-PUVA או ב-UVB אינו נוח במובן שמדובר ב-2-3 ביקורים אצל הרופא המטפל למשך תקופה
של מספר חודשים, ויש אף דיווחים ש-PUVA מגביר את הסיכון לממאיריות עור.
הטיפול בציקלוספורין שנחשב ליעיל ומהיר ביותר בזמנו, והוא ניתן בצורות
הקשות יותר של פסוריאזיס כמו צורת רבדים קשה, ובצורות פוסטולאריות מפושטות. היה
מוגבל עד לשנת טיפול אחת בגלל רעילותו לכליות והנזק הבלתי הפיך שהוא עלול לגרום
להן כגון glomerulo-sclerosis לאחר טיפול ממושך של 3-5
שנים, בנוסף לתופעות לוואי נוספות שלתכשיר זה כגון יתר לחץ-דם, תופעות של מערכת
העיכול, העלאת רמת טריגליצרידים והגברת ממאירויות וזיהומים.
לכן בארה"ב מוגבל טיפול בתכשיר זה לשנה , כאשר בבריטניה מרשים
לטפל בציקלוספורין בפסוריאזיס לא יותר משנתיים. כמו כן, באלה עם התקפי פסוריאזיס
קשים, ציקלוספורין עשוי לגרום לרמיסיה מהירה, ועשוי למנוע או להקל בהופעת התקפים
חוזרים (rebound) של פסוריאזיס שמופיעים
לעתים לאחר הפסקת טיפול בסטרואידים סיסטמיים.
טיפול בציקלוספורין מחייב ניטור מתמיד בתקופת הטיפול בו של לחץ-דם ושל
תפקודי כליות. מנגנון הפעולה של ציקלוספורין הוא על ידי עיכוב השלב הראשון של
שפעול תאי T. ציקלוספורין נקשר ל-cyclophillin, והקומפלקס שנוצר נקשר לאנזים calcineurin בעל פעילות פוספטאזה
ומעכב את פעולתו.
פעילות זו מעכבת את מסלולי האיתותים התלויים בגורם השעתוק NFAT או Nuclear Factor
of Activated T cells, מה שגורם להפחתה ברמותיהם של מספר ציטוקינים הקשורים לתהליכי
דלקת כמו IL-2 וכן אינטרפרון-γ, ולכן חל
עיכוב בהפעלת תאי T. למרות תופעות הלוואי שלו, נותר ציקלוספורין בררת טיפול משמעותית,
בהיותו יעיל מאוד לטיפול במצבי משבר, וכן מתאים לטיפול שאינו מגיב לטיפולים אחרים.
מתוטרקסאט, שהוא הטיפול הסיסטמי הוותיק ביותר בפסוריאזיס מזה 50 שנה,
כאשר מנגנון הפעולה שלו קשור להיותו מעכב של האנזים דיהידרופולאט רדוקטאז, ובכך
פוחת ייצר קו-פקטורים של חומצה פולית החיוניים לסינתזה של חומצות גרעין.
היתרון של מתוטרקסאט בטיפול בפסוריאזיס הוא בכך שהוא מעכב את חלוקת
תאי הרקמה הלימפואידית ומקטין את תגובת מערכת החיסון שהיא אחת הסיבות למחלה. יתרונו
של מתוטרקסאט בכך שהוא עשוי לעזור אף במקרים הקשים ביותר, אך הוא כרוך גם בסיכון
של נויטרופניה, לויקופניה, תרומבוציטופניה, אנמיה ואנמיה אפלסטית, תגובות מערכת
העיכול בנוסף לכיבים ולדימומים, הרגשה כללית רעה ועייפות, רעידות וחום, סחרחורת,
רגישות לאור, איבוד שיער, אך בעיקר רעילות לכבד שבאה לביטוי בעלייה באנזימי כבד, אפילו
במינונים נמוכים בהם משתמשים בטיפול בפסוריאזיס.
טיפול ממושך מחייב ניטור קפדני של תפקודי הכבד אחת ל- 3-6 חודשים, ואפילו ביצוע
ביופסיה של הכבד לאחר מתן מצטבר של 3-4 גרם של התכשיר.
התכשיר הסיסטמי השלישי המקובל כטיפול פומי בפסוריאזיס הוא acitretin שאושר כתרופה היחידה
ממשפחת הרטינואידים לטיפול זה. כטיפול יחידני, יעילותו של acitretin מתונה, אך הוא יעיל מאוד
כאשר הוא ניתן בשילוב עם פוטותרפיה, אך גם כטיפול יחידני בצורת המחלה הפוסטולארית.
אמנם אין הבנה מלאה של מנגנון פעולתו של acitretin אם כי ידוע שרטינואידים
מפקחים על השגשוג והדיפרנציאציה של תאי עור. למעשה התרופה הרטינואידית הראשונה
שהוכנסה לשימוש כטיפול במצבי פסוריאזיס קשים הייתה etretinate שפותחה על ידי Hoffmann–La Roche ואושרה על ידי ה-FDA לשימוש בפסוריאזיס חמורה
בשנת 1986. אך בדיעבד הוסרה תרופה זו מעל המדפים בקנדה בשנת 1996 ובארה"ב
בשנת 1998, לאחר שהתבררו התכונות הטֶרטוגניות שלה בגרימת מוטציות ומומים מולדים.
יצוין שביפאן לא נאסר עדיין השימוש בה.
אחת הבעיות עם etretinate שיש לה זמן מחצית חיים ארוך במיוחד של 120 יום, מה שמקשה על
חישובי המינון שלה. תרופה זו היא רטינואיד ארומאטי מה שהופך למסיסה היטב בשומן
(ליפופילית),והיא אמנם נאגרת ברקמת השומן בגוף, כך שהשפעת התרופה יכולה להימשך זמן
רב לאחר הפסקת הטיפול בה. אכן, ניתן למצוא את עקבות התרופה עד 3 שנים מהטיפול
האחרון.
נאסר לטפל בילדים ב-etretinate שמפריע לגדילת העצמות. בשנת 1988 הוחלף הטיפול ב-etretinate ב-acitretin, שהוא מטבוליט בטיחותי
יותר.
אך למרות זאת, יש לתכשיר האחרון תופעות לוואי שעלולות להיות עור
יבש (xerosis) וגרד, התקרחות, קושי
ליצור דמעות (xerophtalmia), עיוורון לילה, יובש בפה וריריות יבשות, כאבי בטן, פרקים
ושרירים (myalgia), דלקות חמורת בשפתיים (cheillitis), נטייה לזיהומים
בציפורניים (paronychia), תחושת נימול, כאב ראש כתוצאה מלחץ תוך גולגולתי מוגבר (נדיר), psudotumor
cerebri, עלייה ברמת טריגליצרידים ובדיקת אנזימי כבד מוגברים.
אך כאמור הסכנה המוחשית ביותר גם של acitretin היא השפעה טרטוגנית,
שעלולה לגרום בעובר מומים אף 3 שנים לאחר הפסקת הטיפול בתכשיר זה.
מספר התכשירים לטיפול בפסוריאזיס בהחלט מרשים, ודגש ניתן בשנים
האחרונות דווקא לתרופות "ביולוגיות" או אימונו-מודולאטוריות, דהינו כאלו
המדכאות או משפיעות בכל דרך על מערכת החיסון, זאת לאחר ההכרה הגוברת שפסוריאזיס
נגרמת בין השאר כתוצאה מתגובת יתר של מערכת זו.
התכשירים האימונוביולוגיים זכו לתשומת לב טיפולית באותם מקרים של פסוריאזיס
קשה, שטופלו קודם לכן עם התכשירים "המסורתיים" אך לא הביאו לשיפור, או
שתופעות הלוואי שהן היו בלתי נסבלות. תכשירים אימונוביולוגיים נועדו לשבש את
התהליך הדלקתי על ידי עיכוב פעילותם של ציטוקינים "דלקתיים", או על ידי
פגיעה בלימפוציטים הקשורים למנגנון הופעת פסוריאזיס.
תרופה ביולוגית ראשונה שאושרה על ידי ה-FDA בשנת 2002 לטיפול בפסוריאזיס
הייתה alefacept (שם מותג Amevive), שהייתה למעשה תכשיר
מדכא תאי חיסון פרי הנדסה גנטית והופעתה ייצגה בהחלט פריצת דרך בתחום
ה"היגיון הפרמצבטי". היא נועדה לווסת תהליכי דלקת במטופלים עם פסוריאזיס
מתונה-עד-קשה עם יצירת רובדים (plaques) אופייניים, תוך שהיא משבשת שפעול של לימפוציטים אופייניים, בלי
לפגוע בפעילותם ההכרחית של לימפוציטים אלה במערכת החיסון.
תכשיר זה הוא למעשה חלבון איחוי ומורכב מנוגדן חד-שבטי ריקומביננטי
ממקור הומאני עם "זנב" של חלבון החוסם שגשוגם של מספר סוגים של תאי T.
מנגנון הפעולה של alefacept כפול: א) הוא מעכב את השפעול של תאי T מסוגי CD4- ו-CD8- על ידי
הפרעה לפעילות CD2 על פני תאי T.
ב) הוא משרה מוות-תאים (אפופטוזיס) בתאי זיכרון חיסוני (memory T
lymphocytes). בשפעול של תאי T מעודדים אלה את השגשוג של תאי עור קרטינוציטים המשתתפים בתהליך
בהופעת תסמיני פסוריאזיס. לכן, דיכוי תאי T אלה, אמור למנוע את תמיכתם בתהליך הופעת המחלה.
תרופת alefacept אושרה לשימוש לאחר שנוסתה על 1,869 מטופלים עם פסוריאזיס ורובדים המכסים
לפחות 10% משטח גופם.
התרופה ניתנה אחת לשבוע או בעירוי איטי לווריד של 7.5 מיליגרם, או
בזריקה לשריר של 15 מיליגרם, כאשר התוצאות לטווח ארוך בהפחתה של לפחות 75% משטח
הרובדים התקבלה ב-14% מהמטןפלים בעירוי וב-21% מהמטופלים בזריקה. הרמיסיה שהושגה
נמשכה בין 7-12 חודשים לאחר הטיפול. המגבלות של הטיפול
ב-alefacept היו כדלקמן: כיוון שהתכשיר מפחית את ספירת תאי T מסוג CD4- מה שעלול
להחמיר את מצבם של נשאי HIV, אין לצרוך אותו בנשאי הנגיף HIV. כמו כן אין לטפל ב-alefacept במטופלים
עם היסטוריה של מחלה ממארת, או באלה עם דרגת סיכון גבוהה לממאירות סיסטמית.
תופעות הלוואי האפשריות של alefacept כללו לימפופניה עם נטייה לזיהומים
בניסוי המקדים, בעיקר ממאירויות בעור, גידולים סולידיים ולימפומות
כן עלולה להופיע רעילות לכבד, עם עלייה באנזימי טרנסאמינאזה, החמרה של
שחמת הכבד אם זו הייתה קיימת קודם לטיפול ב-alefacept, עד כדי כשל כבדי. בנוסף
תופעות לוואי מזדמנות כגלי חום, כאבי שרירים, שיעול, בחילות, גרד, טשטוש ודלקת
גרון.
בשנת 2011 הודיעה יצרנית התרופה, חברת Astellas Pharma על הפסקת השיווק שלה,
לכאורה ללא הוראת ה-FDA לעשות כן, או בגלל בעיה בטיחותית שהתעוררה. יחד עם זאת לא ניתן
להתעלם מהסיכון שנוצר בשימוש בתכשיר זה בהקשר של התפתחות ממאירויות, או מפגעים
סיסטמיים אחרים. אגב, יש לציין שתכשיר זה מעולם לא אושר לשימוש על ידי רשויות
הפיקוח על תרופות באירופה. נמשיך ונדון בתרופות חדשות לפסוריאזיס במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
