האם עיכוב של interleukin-17 יביא ישועה לסובלים מספחת – פסוריאזיס psoriasis? חלק ג`

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פקולטה
לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן

לאחר
הסקירה על מגוון התכשירים המאושרים על ידי ה-FDA לטיפול בספחת, כאשר חלקם
הופסקו בהמשך בגין תופעות הלוואי שלהם, אנו מגיעים במחצית שנת 2015 לגישה חדשה,
ואולי אף רעננה של תכשירים חדשים המכוונים כנגד האינטרלאוקין IL-17.

כדאי
להקדיש שורות אחדות לציטוקין מעניין זה:

אינטרלאוקין
17 הוא שם כולל של משפחת הכוללת 6 ציטקינים:IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D,  ,IL-17E הידוע גם כ-IL-25 ו-IL-17F.

כל
ששת הציטוקינים במשפחת IL-17 הם בעלי מבנה חלבוני דומה, שאין לו שום דמיון מבני לציטוקינים
אחרים.

הציטוקין
IL-17 הוא גליקופרוטאין
בן 155 חומצות אמינו בעל משקל מולקולארי של 35 אלף דלטון, המורכב מ-2
מונומרים זהים. 

כל
הצורות של IL-17 הם בעלי 4 שיירים של ציסטאין באותן עמדות ברצף חומצות האמינו
שנשתמרו היטב באבולוציה, ואחראים במידה רבה למבנה התלת-ממדי של החלבון. ציטוקינים
אלה גם השתמרו היטב בשאר היונקים, עם דמיון ברצף חומצות האמינו הנע בין 62-88% בין
אדם ועכבר. 

הביטוי
של IL-17A ושל IL-17F מוגבל למספר קטן של
תאי T משופעלים, וביטוי זה
מוגבר במצבי דלקת. IL-17B בא לביטוי במספר רקמות היקפיות ורקמות הקשורות למערכת החיסון. IL-17C שבמצבי רגיעה ביטויו נמוך
ביותר, עובר גם כן עלייה ניכרת בביטוי במצבי דלקת, ואילו IL-17D מבוטא בחוזקה במערכת
העצבים, ובשרירי השלד.

הציטוקין
IL-17E מבוטא ברמות נמוכות
ברקמות היקפיות.

הציטוקין
IL-17 פועל כתווך בעל עוצמה
בריאקציות חיסוניות בעלות אופי מוּשהה, על ידי שהוא מגייס מונוציטים
ונויטרופילים לאזורי דלקת, בדומה לפעולת אינטרפרון גאמא.

התאים
שמייצרים בעיקר את IL-17 הם תאי T-helper, בתיווך של IL-23, וכמו כן פעילותו סינרגיסטית ביחד עם TNF-α ועם IL-1 כציטוקין
פרו-דלקתי. 

IL-17 משרה את יצירתם של
ציטוקינים רבים אחרים דוגמת IL-6, CSF-GM-,IL-1β , TGF-β ו-TNF-α. כמו כן משרה IL-17 את יצירתם של כֶמוקינים דוגמת IL-8 ו-MCP-1, וכן פרוסטגלנדינים דוגמת
PGE2, כל זאת בסוגי תאים רבים
כמו פיברובלסטים, תאי אנדותל, מקרופאגים, תאי אפיתל וקרטינוציטים בעור.

פעילות
IL-17 חיונית לתת קבוצה של תאי T מסוג CD4+ הקרויה תאי T helper 17 או Th17. כתוצאה מכל התפקידים
הללו משפחת ה-IL-17 נכרכת עם מחלות אוטואימוניות רבות דוגמת דלקת פרקים שגרונית,
אסתמה, לופוס, דחיית שתל, טרשת נפוצה, חיסון כנגד תאי סרטן, ולאחרונה גם
פסוריאזיס.  

בגלל
מרכזיותו של IL-17 במחלות אוטואימוניות כה רבות כולל פסוריאזיס וארטריטיס על רקע
פסוריאזיס, אין זה מפתיע שפעילות פרמצבטית ניכרת לאחרונה בהכנת תכשירים לנטרול
ציטוקין זה. בכתב העת Lancet מאוגוסט 2015 מתפרסם דו"ח של Griffiths וחב' על תוצאות 2 ניסויים
קליניים אקראיים phase III תחת הכותרת UNCOVER-2  ו-UNCOVER-3, בהם נבחנה היעילות והבטיחות של ixekizumab, נוגדן חד-שבטי הומאני,
המכוון כנגד IL-17A. בשני הניסויים הללו ixekizumab ניתן בהזרקה אחת של 80 מיליגרם, לאחר הזרקת
פתיחה של 160 מיליגרם, זאת בהשוואה ל-etanercept או פלצבו.

בניסוי
UNCOVER-2 השתתפו 1,224 מטופלים עם
פסוריאזיס רובדי כרוני, ואילו בניסוי UNCOVER-3 השתתפו 1,346 עם נגע עור דומה.

ב-2
הניסויים חולקו המשתתפים ל-4 קבוצות: מקבלי פלצבו, מקבלי etanercept, ומקבלי ixekizumab אחת לשבועיים, או אחת ל-4
שבועות. נקודת היעד של ניסויים אלה (endpoints) הייתה נסיגה של 75% בשטח הנמדד של הרובדים
לאחר 12 שבועות טיפול.

תוצאות
2 הניסוייים הראו עליונות של ixekizumab על etanercept ופלצבו.

בניסוי
UNCOVER-2 יעדי הטיפול של נסיגה של
75% בשטח הרובד הפסוריאטי הושגו

ב-89.7%
מהמטופלים עם ixekizumab אחת לשבועיים, וב-77.5 מהמטופלים עם ixekizumab אחת ל-4 שבועות.

בקרב
המטופלים עם etanercept הושגו יעדי הטיפול רק ב-41.6% מהמטופלים, ובין אלה שטופלו בפלצבו
רק ב-2.4% הושג יעד זה.

תוצאות
ניסוי UNCOVER-3 היו דומות:
העובדה שניתן להשיג נסיגה כה מרשימה שטח רובד הספחת תוך פרק זמן קצר בטיפול
דו-שבועי עם ixekizumab שופכת אור חדש על משמעות IL-17 בתהליך הדלקתי המאפיין פסוריאזיס.

במקביל
לפרסום של תוצאות שני ניסויי UNCOVER התפרסמו בשנת 2014

ב- 
New
England Journal of Medicine על ידי Langley וחב' תוצאות מחקר phase III בו נבחן נוגדן חד-שבטי נוסף המכוון כנגד IL-17 והידוע כ-secukinumab, עם תוצאות דומות
המצביעות על יעילות חסימת IL-17 בפסוריאזיס קשה, ועל עליונות נוגדן נוסף זה על etanercept שהוא כזכור מעכב של TNF-α שעדיין פופולארי מאוד
בקרב רופאים ומטופלים, הן בשל האיזון בין יתרונותיו ותופעות הלוואי שלו, והן בשל
הניסיון המצטבר שנרכש איתו במשך למעלה מ-10 שנים של טיפולים.

נראה
משני ניסויי UNCOVER, שלמרות זמן הניסוי הקצר יחסית ניתן להגיע לנסיגה מרשימה בשטחי
הרובד הפסוריאטי, עד כדי היעלמות כמעט מוחלטת של סימני נגע.

יחד
עם זאת, אי אפשר להתעלם מהסיכון התיאורטי שעלול להיגרם כתוצאה מנטרול IL-17, שהוא גורם חשוב במערכת
החיסון כנד פתוגניים חיידקיים ופטרייתיים (Cypowij וחב' ב-European
Journal Immunol משנת 2012).

יש
לציין גם שבניסויים עם מעכבי IL-17 כ-ixekizumab ו-secukinomab אכן נרשמה עלייה במספר ההדבקות עם candida, בהשוואה לאלה שטופלו ב-etanercept או בפלצבו.

כמו
כן, נרשמו בניסויי UNCOVER מקרים בודדים של מטופלים עם מחלת Crohn ידועה ורדומה שהחמירה
בעקבות הטיפול ב-ixekizumab במינון הגבוה, ואף מקרים בודדים בהם מחלת Crohn פעילה התגלתה לראשונה
בעקבות טיפולים אלה.

מאידך
גיסא, לא נמצאה הגברה בסיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות, מה שסותר תצפיות שנויות
במחלוקת שלSimon  וחב' על ההגנה שמקנה IL-17 מפני אוטם שריר הלב
שהתפרסמו ב-European Heart Journal משנת 2013.

התכשיר
secukinumab (שם מותג Cosentyx) קיבל בינואר 2015 את
אישור ה-FDA לטיפול במקרים מתונים עד
חמורים של פסוריאזיס רובדי. כאמור secukinumab הוא נוגדן חד-שבטי המעכב את IL-17. בנוסף קיבל תכשיר זה
אישור ביפאן לטיפול ב-psoriatic arthritis.
חברת Novartis
Pharma יצרנית התכשיר הודיע במקביל על כך שגם רשות התרופות האירופית
אישרה את secukinuma כתרופת קו-ראשון היחידה
לטיפול סיסטמי במבוגרים הסובלים מפסוריאזיס רובדית בדרגה בינונית עד חמורה.

כל
שאר התרופות הביולוגיות הו תרופות קו-שני, כולל נוגדי TNF-α ו-ustekinumab המומלצים באירופה
כקו-טיפול מערכתי שני.

בניסוי
CLEAR phase IIIb ב-70% מהמטופלים ב-secukinumab במינון 300 מיליגרם התנקה
העור לחלוטין (PASI 100) או כמעט לחלוטין (PASI 90) תוך 16 שבועות טיפול, ומצב זה נמשך ברוב המטופלים עד לשבוע ה-52.
קוסנטיקס היא נוגדן חד שבטי אנושי הנקשר באופן סלקטיבי ל-IL-17A ומנטרל את
פעילותו. IL-17A נמצא בריכוז גבוה בעור הנגוע בפסוריאזיס וזוהי מולקולת מטרה
מועדפת לטיפולים ניסיוניים נגד המחלה.

תכשיר
נוסף Brodalumab, הוא נוגדן חד שבטי הנקשר
לקולטן של IL-17 ומונע את קישור הציטוקין האחרון לקולטן שלו. הוא נמצא בשלבים
סופיים של ניסוי קדם-קליניphase III  לטיפול בפסוריאזיס מתון עד
חמור שהחל בנובמבר 2013.

התכשיר
פותח על ידי חברת Amgen, ובנובמבר 2014 הודיעו חברות Amgen ו-AstraZeneca על תוצאות מבטיחות של
התכשיר, שהיו טובות יותר מאלו שהושגו בטיפול עם ustekinumab או פלצבו.

יחד
עם זאת, במאי 2015 הודיעה חברת Amgen שהיא פורשת מהשותפות שלה בפיתוח התכשיר האמור, בגלל דיווחים שחלק
מהמטופלים פיתחו מחשבות או התנהגות אובדניות. 

כאן
אנו מגיעים לתכשיר האחרון בסדרה שנמצא עדיין בשלבי ניסויים קדם-קליניים.  מדובר ב-tofacitinib (שם מותג Xeljanz) שהתגלה ופותח על ידי
חברת Pfizer והוא פועל בדרך שונה
לחלוטין מכל מה שתואר למעלה בהיותו מעכב של JAK או janus kinase.

בנקודת
זמן זו של 2015 תכשיר זה מאושר לשימוש בארה"ב, יפאן ומדינות רבות נוספות
לטיפול בדלקת פרקים שגרונית (rheumatoid arthritis), והוא נבחן ליעילותו בטיפול בפסוריאזיס, מחלות מעי דלקתיות, ואף
במניעת דחיית שתל.

Tofacitinib פועל כמעכב של האנזימים Janus kinase 1 ו-janus kinase 3, כלומר הוא פוגע במסלול
האיתות התוך-תאי JAK-STAT המעביר מידע מחוץ לתא אל תול גרעין התא ןמשפיע על תרגום ושכפול DNA. מסלול תוך-תאי זה מנוצל
על ידי ציטוקינים רבים, ויש כורכים אותו עם הפתוגנזה של מחלות כרוניות בתיווך
מערכת החיסון ותרחישי דלקת כולל פסוריאזיס (Chang וחב' ב-Journal of
Immunology משנת 2009).

מתן
פומי של tofacitinib נמצא כבר בשנת 2012 על
ידי Papp וחב' בדיווח ב-British Journal
of Dermatology, יעיל יותר מפלצבו בניסוי phase IIb במטופלים עם פסויאזיס רובדי מתון עד קשה.

במאמר
ב-Lancet באוגוסט
2015 דיווחו Bachelez וחב' על השוואה של 2 מינונים של tofacitinib, 5 ו-10 מיליגרם פעמיים
ביום, וזאת בהשוואה לטיפול ב-etanercept פעמיים בשבוע במינון של 50 מיליגרם או בפלצבו זאת למשך 12 שבועות,
במדגם שכלל 1,101 מטופלים מבוגרים עם פסוריאזיס רובדית כרונית נקודת היעד של
הניסוי הייתה להגיע תוך 12 שבועות להפחתה של לפחות 75% משטחי הרובדים.

יעד
זה הושג ב-63.6% מהמטופלים עם התכשיר 
במינון של 10 מיליגם, ב-39.5% מהמטופלים בתכשיר במינון של 5 מיליגרם,
ב-58.8% מהמטפלים ב-etanercept, וב-5.6% מהמטופלים בפלצבו.  

תופעות
הלוואי השכיחות ביותר  במשך 3 חודשי הטיפול
שהתגלו בלמעלה מ-2% מהמטופלים בטיפול יחידני עם tofacitinib
citrate, היו דלקות בדרכי הנשימה העליונים, כאבי ראש, שלשולים ותופעות
דמויות שפעת (nasopharyngitis).

בניסוי
המתואר של Bachelez וחב' נרשמו עליות קלות ברמת כולסטרול-LDL וכולסטרול-HDL, כמו גם ב-CPK או קראטין קינאז בקרב
המטופלים עם tofacitinib.

יחד
עם זאת, tofocitinib אינו מאושר
על ידי גופי הבריאות האירופית בגלל חששות שמקורם בניסויים בבעלי חיים המעלים חשש
לקרצינוגנזה מוגברת, ליצירת מוטציות ולפגיעה בפריון. בארה"ב ה-FDA מאשר בשלב זה טיפול בחולי
דלקת פרקים שגרונית במינון שאינו על 5 מיליגרם. יחד עם זאת יש דרישה שעל גבי
האריזה תופיע אזהרה לאפשרות של זיהומים חמורים וממאירות.

האם
טיפול פומי ב- tofacitinib "שווה" את הסיכון התיאורטי של ממאירות או זיהומים כפי
שמזהיר ה-FDA ? אין אנו יודעים את
תופעות הלוואי המסוכנות של אף תרופה לפני שיצאה לשוק ונצרכה על ידי אלפי מטפלים
משך שנים אחדות.

אין
ספק שפסוריאזיס היא מחלה עם השפעה שלילית משמעותית על הבריאות ואיכות החיים של אלה
הלוקים בה.

הקשר
בין פסוריאזיס לתחלואות בו-זמניות קרדיו-וסקולאריות, כולל מחלות לב, סוכרת, יתר
לחץ-דם ואחרות, ידועה ומוסכמת, ואף ידוע שתכשירים המפחיתים דלקת מגנים בפני
התקפי-לב (Kimball וחב' ב- Journal of American Academy of Dermatology משנת 2008,

ו-Dixon וחב' ב-Arthritis &
Rheumatology משנת 2007).

סקירה
מרשימה של Kurd וחב' משנת 2010 ב-Archives of Dermatology מצביעה על שיעור מוגבר של דיכאון, דאגנות ואף נטייה להתאבדות בקרב
חולי פסוריאזיס.   

מעניין
לציין שלמרות מגוון רחב של תכשירים לטיפול בפסוריאזיס אחוז גדול במיוחד של לוקים
במפגע עורי זה, נותרים לא מטופלים כלל.

סקר
רב-מדינתי העלה ש-80% מהחולים בפסוריאזיס מתונה עד קשה, לא מטופלים כלל או שהם
מסתפקים במשחות עור מקומיות (Lebwohl וחב' ב-Journal of American Academy of Dermatology משנת 2014). 

רק
מעטים המתחילים טיפול עם תכשיר חוסם TNF-α מתמידים לאחר מספר שנים (Levin ןחב' ב-Journal of Dermatology Treatment משנת 2014).

מחירם
הגבוה של התכשירים והחשש מתופעות לוואי שלהם, הם חלק מהגורמים לאי התמדה זו בטיפול
(Abuabara וחב' ב-Journal of
American Academy of Dermatolog משנת 2014).

התקווה
היא שעל פי קצב הפיתוח של תרופות חדשות תימצא תרופה לפסוריאזיס שתשלב יעילות
טיפולית גבוהה ותופעות לוואי סבירות שאינן חמורות או בלתי נסבלות במיוחד.   

בברכה,
פרופ' בן עמי סלע.