האם עיכוב של interleukin – 17 יביא ישועה לסובלים מספחת psoriasis? חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג
לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

לאחר מכן הוכנסו לשימוש תרופות אנטגוניסטיות ל-Tumor necrosis
factor α, הציטוקין המקדם תהליכי דלקת המיוצר על ידי תאי T, קֶרָטינוציטים ותאים
נוספים. אחת משתי תרופות מהסוג האחרון היא etanercept (שם מותג Enbrel).

זהו חלבון ריקומביננטי ממקור הומאני שהוא חלבון איחוי המחבר את החלק
החוץ-תאי של הקולטן TNF receptor-2 שהוא חלק הקולטן הקושר את TNF-α עם החלק הקבוע (Fc) של אימונוגלובולין IgG1.

חלבון איחוי זה נקשר למולקולות TNF-α בנסיוב, ומונע את קישורן
של מולקולות אלו לקולטן על פני התאים. הטיפול של חולי פסוריאזיס עם etanercept ניתן פעמיים בשבוע על ידי
הזרקה תת-עורית למשך 6 חודשים.

תכשיר זה סונתז לראשונה והודגמה יכולתו המרשימה לעכב פעילות TNF-α על ידי Bruce Beutler (שזכה לאחר מכן בפרס נובל
ברפואה).

זוהי מולקולה גדולה עם משקל מולקולארי של 150 אלף דלטון, שיעילותה
בחסימת TNF-α הודגמה במצבי דלקת באדם
ובבעלי חיים אחרים במחלות אוטו-אימוניות כגון rheumatoid
arthritis בילדים ובמבוגרים, בפסוריאזיס, במחלת פרקים מפסוריאזיס, וב-ankylosing spondylitis.

אך אליה וקוץ בה: בחודש מאי 2008 חייב ה-FDA את חברת Amgen זכיינית התכשיר, להוסיף
להוראות השימוש בתכשיר זה מה שקרוי Black Box Warning כתגובה על מספר מקרים של זיהומים חמורים שנגרמו משימוש בתכשיר,
כולל מקרי אלח-דם (ספסיס) כולל מקרי מוות, וכן התעוררות מחדש של הדבקות שחפת
רדומות, והדבקות בהפאטיטיס B.

כלומר בנוסף לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות כמו סינוסיטיס, וכאבי
ראש, הנחשבות תופעות לוואי מתונות ושכיחות כתגובה לטיפול ב-etanercept, תיתכנה תופעות לוואי
חמורות יותר כמו זיהומים של פתוגנים משמעותיים, שפעול זיהומים רדומים ואף בעיות של
מערכת העצבים כגון טרשת נפוצה, פרכוסים, או דלקת עצבי העין.

בשלב זה החל השימוש בסדרה של נוגדנים חד-שבטיים שנועדו לנטרל את TNF-α, ונמנה אחדים מהם שאושרו
לטיפול בפסוריאזיס.

Infliximab (שם מותג Remicade), הוא נוגדן חד-שבטי בן-כלאיים (Chimeric) שחלקו ממקור אדם וחלקו
ממקור עכבר, שפעילותו נגד TNF-α נועדה לשמש כטיפול במחלות אוטואימוניות. תכשיר ה-infliximab מנטרל את TNF-α בהיקשרו בזיקה גבוהה הן
לציטוקין החופשי בפלזמה והן לאותו ציטוקין הקשור על פני הממברנה החיצונית של תאי T ותאי חיסון דומים, ובכך
מונע את קישור TNF-α לקולטניו. FDA אישר את התכשיר לטיפול בספחת רובדית (plaque
psoriasis) קשה במבוגרים בספטמבר 2006.

תכשיר נוסף הפועל נגד TNF-α שאושר על ידי ה-FDA בשנת 2008 לטיפול בדלקת פרקים על רקע ספחת הוא התכשיר נוגד הדלקת adalimumab (שם מותג Humira). אישורו לשימוש התבסס על
ניסויים קדם-קליניים בהם הוכחה יעילותו בטיפול בפסוריאזיס עם זמן תגובה מהיר
ואחוזי תגובה גבוהים.

זהו נוגדן חד-שבטי המתחבר ל-TNF-α בדם ומונע קשירתו לקולטן שלו ואת פעילותו ברקמות.
הוא נבדל משני הנוגדנים האחרים בכך שכולו מיוצר על ידי נוגדן IgG אשר משוכפל מתאי אדם, ובכך
למעשה נועד להוריד את הסיכון של נוטלי התרופה ליצור תגובה חיסונית נגד גוף זר ממקור עכבר, אשר יכולה לסכן
אותו. כזכור, Etanercept מיוצר מתאי עכבר
וה-Infliximab הוא חיבור כימרי של נוגדן
עכברי והומאני.

תופעות שכיחות כוללות כאבי ראש, דלקת ריאות, ירידה בכמות התאים האדומים והלבנים במחזור הדם, כאבי בטן ובחילות. תופעות עם שכיחות נמוכה יותר כוללות אלרגיות, מחלות זיהומיות, פיתוח בעיות נשימה, כאבי חזה, מיגרנות,
כדוריות דם אדומות  בשתן (hematuria),
ודימום תוך בטני.

מספר מחקרים הצביעו על תופעות לוואי משמעותיות כגון ערור של זיהומים
רדומים דוגמת שחפת, כמו גם מקרים נדירים של לימפומה, וגידולים סולידיים, מקרים
נדירים של פגיעה חמורה בכבד, וכן מקרים נדירים של גרימת אי-ספיקת לב, כמו גם מקרים
נדירים של דה-מייאלינציה במערכת העצבים המרכזית. גם דווח על מקרים של תגובה אלרגית
חריפה עד כדי הלם אנאפילקטי. 

תרופה נוספת שאושרה על ידי ה-FDA בשנת 2003 לטיפול בפסוריאזיס רובדית (ואף מופיעה בסל הבריאות
בישראל) היא efalizumab (שם מותג Raptiva) המיוצרת על ידי Genentech וכן על ידי Merck Serono.

מדובר בנוגדן חד-שבטי ריקומביננטי ממקור הומאני הניתן בהזרקה תת-עורית
אחת לשבוע, כאשר השיפור הקליני מופיע כבר לאחר 4 שבועות של טיפול, מה שנחשב לתגובה
מהירה יחסית.

Efalizumab נקשר לתת היחידה CD11a של מה שידוע כ-lymphocyte
function-associated antigen 1, ופועל כמדכא תגובה חיסונית על ידי שהוא
מונע נדידה של לימפוציטים מחוץ לכלי הדם אל הרקמות. כמו גם מונע את השפעול של תאי T המשתתפים בתהליך הדלקתי
הפסוריאטי.

לתרופה זו פרופיל בטיחות בעייתי: מחד גיסא יש תופעות לוואי מתונות של
כאבי ראש, זיהומים וכאבי פרקים. אך בנוסף ייתכנו מקרים של אלח-דם (ספסיס) חיידקי,
מנינגיטיס נגיפי, אך הנזק הקטלני שנמצא בטיפול בתרופה הוא בהופעת progressive
multifocal leukoencephalopathy או PML שהוא זיהום מוחי הנגרם על ידי שפעול של נגיך JC רדום.

בדיעבד, תרופה זו לא זכתה לחיי מדף ארוכים,
ובאפריל 2009 הודיעה יצרנית התרופה Genentech על הוצאתה משוק התרופות בארה"ב, זאת לאחר
המלצותיהם של ה-FDA ורשות הפיקוח האירופית על תרופות ה-EMA, בגלל החשש לאותם מקרים
נדירים של PML (בערך מקרה אחד של PML לכל 500 מטופלים). 

תכשיר מעניין שקיבל בספטמבר 2013 את אישור ה-FDA לטיפול בארטריטיס על רקע
פסוריאזיס, הוא הנוגדן החד שבטי ממקור הומאני ustekinumab (שם מותג Stelara) תוצרת חברת Centocor.

תכשיר זה אושר בארה"ב, קנדה ובאירופה לטפול במקרים מתונים עד
חמורים של פסוריאזיס רובדית. מנגנון הפעולה של תכשיר זה הוא בהפרעה לשפעול התגובה
הדלקתית של הגוף על ידי דיכוי של 2 ציטוקינים, IL-12 ו-IL-23, המסייעים לשפעולם של תאי
T מסוימים. Ustekinumab נקשר לתת היחידה p-40 של 2 ציטוקינים אלה,
ואינו מאפשר להם להיקשר לקולטנים שלהם. 

הטיפול נעשה בהזרקות תת-עוריות במינונים של 45 או 90 מיליגרם. תדירות
הטיפול תלויה בשלב ומצב המחלה, כאשר באופן כללי הטיפול ההתחלתי ניתן אחת ל-3
חודשים, ולאחר שני טיפולים ראשונים ממשיכים בטיפול בתדירות של אחת ל-4 שבועות.

תכשיר זה עורר סקרנות רבה ובהתאם היה גדול מספר הניסויים הקדם קליניים
להערכת יעילות ובטיחותו. ניסוי Phase III בשם ACCEPT השווה את ustekinumab עם etanercept לטיפול בפסוריאזיס רובדית.

ניסוי זה מצא שלאחר 12 שבועות טיפול במינונים של 45 ו-90 מיליגרם,
התגובה עם ustekinumab הייתה משמעותית טובה יותר, כאשר שטח הרובדים הפסוריאטים פחת ב-68%
בטיפול של 45 מיליגרם, ופחת ב-74% במטופלים במינון הכפול.

הטיפול ב-etanercept  הביא להפחתה של 57% בלבד
בשטח הרובדים. בנובמבר 2008 אישרה הרשות האירופית EMEA חוות דעת חיובית על תכשיר
זה, לטיפול בחולי פסוריאזיס רובדית שלא הגיבו לטיפולים סיסטמיים אחרים. בדצמבר של
אותה שנה, אושר תכשיר זה לשימוש בקנדה במפגע עור זה.

במספר ניסויי phase III שנמשכו אפילו 76 שבועות נרשמה רמת בטיחות גבוהה של התכשיר. חברת Centocor יצרנית התרופה מדווחת על
אפשרות של תגובות אלרגיה, עירור של שחפת רדומה, מקרים נדירים של נפיחות מוחית במה
שידוע כ-posterior
reversible encephalopathy syndrome. תופעות לוואי נוספות
שכיחות יותר עייפות וזיהומים ברכי הנשימה העליונים.

תכשיר זה ניתן בתחילת הטיפול בזמן 0 ולאחר שבועיים ו-6 שבועות על ידי
עירוי לווריד, והטיפול המתחזק ניתן בפרקי זמן של אחת ל-6-8 שבועות.

קיימת אפשרות להופעת נוגדנים של הגוף כנגד infliximab מה שמפחית כמובן את
יעילות התכשיר. לכן מומלץ לתת את התכשיר הזה בשילוב עם מדכא מערכת החיסון methotrexate, שנמצא מפחית את יצירת
נוגדנים מנטרלים אלה. 

שיקול טיפולי זה נבחן במספר ניסויים קליניים, בהם נבחנה יעילותו
של infliximab כטיפול יחידני ( ללא
שילוב של מדכאי המערכת החיסונית כגון methotrexate או azathioprine) במקרים של פסוריאזיס, דלקת פרקים על רקע
פסוריאטי, ו-ankylosing spondylitis. 

התברר שרק ב-rheumatoid arthritis היה רצוי לשלב טיפול ב-infliximab

ו-methotrxate, בעוד שבסוגי הפסוריאזיס השונים הוספה של methotrxate לא הייתה מנדטורית מבחינת
יעילות הטיפול.

 אך גם ל-infliximab יש תופעות לוואי בחלקן חמורות המעיבות על טיפול בתכשיר זה
בפסוריאזיס. תופעות לוואי חמורות, חלקן מסכנות חיים, הכרוכות בהתפרצות של מחלות
זיהומיות כגון שחפת. אי-ספיקת לב ותרחישים נוירולוגיים של הרס מייאלין המדמים טרשת
נפוצה. בנוסף תרופה זו עלולה לעורר הפאטיטיס B, להשרות lupus, ואף להביא לתופעות בהקת
העור (vitiligo). כן דווח על תופעות של
לויקופניה, נויטרופניה, תרומבוציטופניה, ואף חסר גורף של תאי השורה הלבנה (pancytopenia) מה שעלול להיות אף
קטלני.

כמו כן יש אזהרות של ה-FDA על אפשרות של גרימת לימפומה, וסוגי סרטן אחרים בטיפול עם infliximab, בעיקר בילדים ובני גיל
העשרה.

נמשיך ונדון בתכשירים החדשים לפסוריאזיס במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.