האם סטטינים טובים לנו מעבר ליעדם המקורי המוצהר של הגנה מפני מחלות קרדיו-וסקולאריות? חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר Joseph Goldstein קיבל בשנת 1985 את פרס נובל לרפואה יחד עם חברו למעבדהMichael Brown, על מחקריהם פורצי הדרך בתחום המטבוליזם של כולסטרול, הוא כתב בין השאר ב"מאמר הנובל" שהתפרסם בסוף אותה שנה בכתב העת  Science: …"בקרוב מאוד נהיה עדים לגל תרופות חדשות שנועדות לעכב סינתזה של כולסטרול בכבד, ובכך הן תסייענה לנו להפחית רמות לא רצויות של כולסטרול בדם".

לא ברור אם הוא התכוון באותה הצהרה לסטטינים, או שמא לתרופות אחרות, כך או כך, הצהרתו זו התממשה מאוד מהר.

משפחת הסטטינים שנציגה הראשון עלה על המדפים בשנת 1987, מייצגת נכון להיום אימפריה של תרופות שחלקן כבר שברו שיאים של מכירות בשוק האמריקני ובעולם כולו. אם אספירין הייתה התרופה של המאה ה-20, יש להניח שסטאטין זה או אחר מציג כבר בראשית המאה ה-21 מועמדות לתואר התרופה של המאה ה-21, אם כי אחדים מאיתנו יצטרכו להמתין עוד כ-90 שנה לראות אם תחזית זו תתממש.

כאשר החוקר היפאני אקירה אֶנדו היה הראשון שהפיק וזיהה את אב הטיפוס של סטטינים כבר בשנת 1971, לא רבים צפו שתרופות אלה תחוללנה מהפך של ממש בתחום הטיפול במפגעים קרדיו-וסקולאריים באלה עם רמת כולסטרול גבוהה, ואף בתחום הגישה הפרופילקטית של נטילת סטטינים בטרם פורענות כדי להקדים רפואה…

הדברים הבאים יוקדשו לדיון מפורט על היתרונות האפשריים, המוכחים או המוצהרים, של סטטינים בתחומים מגוונים של מפגעי גוף, שאינם קשורים בהכרח לרמת כולסטרול, או למחלות לב וכלי דם.

ב-20 השנים האחרונות התפרסמו מחקרים רבים על היריעה הרחבה של תחומי היעילות של סטטינים, עד כי התקבל הרושם שאולי הצדק עם כותרת מאמר שהופיע בכתב-עת לא רפואי פופולארי בארה"ב:  “STATINS: Drugs for all seasons” ובתרגום חופשי: סטטינים-התרופות לכל דבר!  כצפוי, התפתחותה של אימפריית הסטטינים בעשייה הרפואית, ונפח הפעילות העצום שמרכזת משפחת תרופות זו, לא היה נטול תהיות, וספקות וביקורת נוקבת לעתים. עד כדי כך התרבו הספקנים לגבי כל היתרונות המוצהרים של סטטינים, שהם אף התאגדו ל"עמותה" תחת השם: “The International Network of Cholesterol Skeptics” , הסבורים שניתן דגש רב מדי ולא מוצדק ליתרונות סטטינים, ולא מדגישים את הנזקים האפשריים של שימוש רב מדי בתרופות אלה.

 חשוב לציין במלוא האובייקטיביות שמאז אישור הסטאטין הראשון (lovastatin) לשימוש, חל שיפור של ממש במצבם של מיליונים של חולים שכבר לקו בליבם, או אלה עם גורמי סיכון ללקות בליבם. אינספור נתוני מחקר וניסיון מצטבר מעידים על כך שסטטינים עשויים להפחית סיכונים אלה עד 37%, כאשר את התועלת הרבה ביותר מפיקים דווקא גברים בדרגת סיכן גבוהה.  כיוון שמחלות לב או כלי-דם, היו ונותרו הסיבות המובילות לתמותה במדינות המתועשות, אין לתמוה על כך ששבעת הסטטינים המככבים כיום בשוק התרופות, הם גם התרופות המטיבות ביותר עם המאזן הכלכלי של יצרניהם.

לפני שנמשיך לדון ביתרונות הסטטינים, המוכחים והמוצעים, הבה נתוודע שוב לחברי משפחה זו:

התרופה	תאריך ההופעה	גודל הטבלית	הפחתה אופיינית ברמת כולסטרול-LDL
lovastatin	1987	10-60 Mg	20-45%
(Mevacor)
pravastatin	1991	Mg 10-80	30-40%
(Pravachol)
simvastatin	1992	5-80 Mg	35-50%
(Zocor)
fluvastatin	1994	Mg20-80	20-38%
(Lescol)
atorvastatin	1997	Mg  10-80	35-60%
) Lipitor)
rosuvastatin	2003	Mg 5-40	45-60%
(Crestor)
pitavastatin	2010	Mg 1-4	30-45%

(Livalo) 

(השם בסוגריים הוא השם הגנרי של התרופה).

כל שבעת הסטטינים פועלים באותו מנגנון, על ידי עיכוב האנזים HMG-Coenzyme A reductase, הפועל בכבד ואחראי כאנזים מפתח לשלב הראשון מבין 10 שלבים אנזימטיים ליצירת כולסטרול : בשלב המעוכב על ידי סטטינים יש הפיכה של HMG-CoA או-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA 3 לחומצה מֶבַאלונית.

כאשר שלב מוקדם זה נחסם, תאי הכבד מייצרים פחות כולסטרול, ופוחתת בדם רמת כולסטרול-LDL. לסטטינים יש יתרון נוסף, שכן ככל שפוחת יצור כולסטרול, הכבד "נוטל" מהדם יותר כולסטרול, מה שמפחית בדם את רמת הכולסטרול.

סטטינים מעלים רק במידה קטנה את רמת הכולסטרול- HDL "הטוב", ומכול שבעת הסטטינים, רק atorvastatin ו- rosuvastatin מביאים להפחתה ברמת טריגליצרידים, שאף הוא ליפיד מזיק כאשר רמתו בדם גבוהה.

אך בעוד שעיקר העניין מתמקד בהשפעה החיובית של סטטינים על שומני הדם, יש לתרופות אלה פעילויות נוספות שעשויות להגן על הלב. הערכה הנובעת מנתונים אפידמיולוגיים רבים, היא שכל ירידה ב-40 מיליגרם לדציליטר ברמת כולסטרול –LDL , מפחיתה ב-20% מקרי מוות ממחלת עורקים כליליים.

בשנת 2008 התפרסם מחקר שמצא שסטטינים יכולים להגן מפני מחלות קרדיו-וסקולאריות על ידי שהם מאיצים באופן ישיר מנגנוני תיקון של DNA, ומאיטים מוות של תאים קרדיו-וסקולאריים.

לסטטינים יש גם תכונות נוגדות דלקת ונוגדות חמצון, ובכך הם מגנים על דופן העורקים  מהנזק הנגרם להם על ידי כולסטרול.

בנוסף, סטטינים אמורים לשפר את  התפקוד הוסקולארי, בכך שהם עוזרים להרחבת עורקים, ואף מסייעים לייצב את אותם רבדים טרשתיים (plaques), ובכך מפחיתים את הסכנה של קרע של רבדים אלה והפיכתם לתסחיפים העלולים להגיע לריאות, ללב ולמוח.

סטטינים מעכבים פעילות טסיות דם  המשחקים תפקיד עיקרי בתהליך הקרישה, וכן סטטינים מפחיתים את צמיגות הדם, וכך מתאפשרת  זרימת דם בעורקים סתומים באופן חלקי.  

 כאשר החלו מצטברים הנתונים של ניסויים קליניים אקראיים כמו גם הניסיון הקליני הרב, ה-FDA החליט על סמך מסת נתונים גדולה זו לאשר שימוש בסטטינים להפחתת רמת כולסטרול-LDL, ובמקרים אחדים אף להפחית רמת טריגליצרידים.

רבים מהרופאים נטו עם השנים להרחיב את הטיפול בסטטינים למטופלים עם צורות שונות של טרשת עורקים ולאו דווקא באלה עם מחלת עורקים כליליים או עם גורמים סיכון נכבדים למחלת לב, כפי שפורט ב"רישוי" המקורי של ה-FDA לגבי משפחת הסטטינים.   

למרות שסטטינים זכו למוניטין בתור תרופות הטובות ללב, יש להם פוטנציאל להשפיע בנוסף על רקמות ואיברים אחרים. אין בכך אולי כדי להפתיע שהרי כל חלק מגופנו תלוי באספקת דם עשיר בחמצן, וכל אחד מתאי הגוף מכיל ממברנה העשירה בכולסטרול. זאת ועוד, ויטמין D, והורמונים סטרואידים  כגון קורטיזון, וכן הורמוני המין טסטוסטרון ואסטרוגן בנויים על שלד של כולסטרול, כך שלסטטינים יש השפעה לא רק על רמת כולסטרול עצמו.

למרבה ההפתעה, למרות ההשפעה הישירה והעקיפה של סטטינים על תפקודים רבים בגוף, תופעות לוואי שליליות של תרופות אלה אינן שכיחות במיוחד, והם אף מתונות והפיכות. אך למרות שרק אחוז קטן מצורכי סטטינים נפגעים מתופעות לוואי משמעותיות, יש לזכור שאחד הסטטינים שהוכנס לשימוש לפני כ-10 שנים, cerivastatin ושמו הגנרי Baycol, הוסר מהמדפים בשנת 2001  בשל נזק רציני שהוא גרם לרקמת השריר.

 ההשפעות הבלתי צפויות של סטטינים בתחומים שכלל אינם רלוונטיים לנושא של כולסטרול, החלו להתפרסם במחקרים רבים שפורסמו בשנים האחרונות.

כך למשל החלו סטטינים לקבל קרדיט על הפחתה של מפגעים שונים החל מיְרוד (קטאראקט) וסרטן הערמונית, וכלה באבני כיס המרה ומחלת ריאות כרונית.

אך אין צורך להתרשם משפע ההוקרות להן זוכים סטטינים בתחומים כה שונים, שכן לא הוכחו באופן רציני ממצאים אלה. צריך תמיד לנסות ולגלות את המגבלות של אותם מחקרים מפתיעים. חלק ממחקרים אלה מבוסס על הוספת סטטינים לתאים בתרבית, אך המרחק רב בין השפעת סטאטין המוסף לתאים הגדלים בצלחת, להשפעתו בגוף עצמו, in vivo. חלק מהטענות האוהדות לגבי סטטינים מבוססות על ניסויים בחיות, וגם כאן אין תמיד ודאות שעכבר או חולדה מגיבים לטיפול זה בדומה לבני אנוש.

רוב הממצאים החריגים לגבי השפעות בלתי צפויות של סטטינים מבוססים על ניסויים תצפיתיים (observational), בהם משווים את סטאטוס הבריאות של מטופלים הנוטלים סטטינים לסטאטוס הבריאותי של מטופלים במצב דומה שאינם נוטלים סטטינים. ניסויים תצפיתיים כאלה, יכולים להצביע על קשרים אפשריים בין טיפול למצב רפואי, אך הם אינם מסוגלים לבסס או להוכיח יחסי סיבה ומסובב. במלים אחרות, יפה להיווכח שאנשים שנוטלים סטטינים נמצאים בסיכון נמוך יותר לפתח ניוון ראיה כתוצאה ממחלת ניוון המאקולה של הגיל המתקדם, מאשר קשישים שאינן נוטלים סטטינים.

אך אין בכך עדיין כדי להוכיח שסטטינים אמנם אחראיים להגנה המתוארת על הראיה.  

ניסויים תצפיתיים עלולים להשתבש על ידי מה שקרוי "השפעות המשתמש הבריא".

לדוגמה, ניסויים תצפיתיים מוקדמים הראו שנטילת ויטמין E הייתה כרוכה עם סיכון קטן יותר ללקות במחלת לב. אך בהמשך השתמע מניסויים אקראיים, שהם מדד הזהב לניסויים קליניים הבוחנים השפעת תרופות, שנטילת ויטמין E אינה מפחיתה כלל  את הסיכון ללקות במחלת לב. כיצד התרחש המהפך הזה?

ייתכן, שאנשים הנוטלים ויטמינים הם גם האנשים היותר משכילים/עשירים/ ומקפידים על בריאותם שאוכלים נכון, עושים פעילות גופנית באופן סדיר, אינם מעשנים, שותים אלכוהול במידה, עושים בדיקות רפואיות תקופתיות, ומקבלים את הטיפול הרפואי הטוב ביותר בשעת הצורך.

בניסויים תצפיתיים קשה מאוד לנפות לחלוטין את "השפעת המשתמש הבריא". זאת ועוד, חלק גדול מהניסויים שהפיקו תוצאות "בלתי צפויות" ביחס להשפעת סטטינים, נמצאו בהמשך קטנים מדי בהיקפם, קצרים מדי מבחינת משך המעקב אחר המטופלים, או שהם היו לא בשלים מבחינת ניתוח התוצאות.  

 זאת ועוד, כשמדברים על סטטינים יש לקחת בחשבון את השוני בהשפעתם על עצם היצירה של כולסטרול גם מבחינת המינון המתאים, גם מבחינת תופעות הלוואי השונות, ובעיקר מבחינת הפרמאקודינמיקה שלהם, דהינו האופן הם מתפזרים בגוף, צורת הפרשתם מהגוף, פיזורם בגוף, מידת האינטראציה שלהם עם תרופות חשובות אחרות וכך הלאה.

נביא כאן כמה דוגמאות להדגים עד כמה סטטינים שונים ביניהם בתכונותיהם.

1.      מקור התרופה: מסתבר ש-lovastatin , pravastatin ו-simvastatin הופקו מאורז, מחיידקים או משמרים, שעה שארבעת הסטטינים האחרים בטבלה סונתזו במעבדה.

2.      אופן הספיגה בגוף: lovastatin נספג טוב ביותר כאשר הוא נלקח עם המזון, לעומת זאת pravastatin  נספג טוב יותר כאשר נוטלים אותו על קיבה ריקה.

3.      הפיזור בגוף: lovastatin, simvastatin, atorvastatin ו-pitavastatin כולם מסיסים בשומן ומסוגלים להגיע למוח. לעומת זאת, ,pravastatin, fluvastatin ו- rosuvastatin מסיסים במים, ואינם חודרים למוח.

4.      הרחקה מהגוף: lovastatin, simvasattin, pravastatin  ו-fluvastatin מורחקים מהגוף מהר וכדאי ליטול אותם בערב. לעומתם, atorvastatin, rosuvastatin ו-pitavastatin מורחקים מהגוף באופן איטי, ומומלץ ליטול אותם בבוקר או בלילה.

5.      הפרשה על ידי הכליות: pravastatin מופרש מהר דרך הכליות ולכן יש להפחית את המינון במקרים של מחלת כליות, בעוד lovastatin, simvastatin, rosuvastatin ו-pitavastatin מופרשים באופן מתון על ידי  הכליות, לכן יש להפחית מינון שלהן במחלת כליות רצינית. לעומת זאת fluvastatin  ו-atorvastatin  מופרשים רק מעט דרך הכליות, לכן אין צורך לבצע התאמת מינון בהתייחסות לתפקוד הכליות.

6.      ההשפעה על טריגליצרידים: lovastatin, pravastatin, simvastatin ו-fluvastatin משפיעים מעט על רמת טריגליצרידים, אך לעומתם atorvastatin, rosuvastatin ו-pitavastatin מפחיתים באופן מתון את רמת טריגליצרידים.

7.      אינטראקציה עם תרופות אחרות: pravastatin מגיב עם מעט תרופות, ולעומתו כל שאר הסטטינים מגיבים באופן מתון עם תרופות אחרות.  

נמשיך ונדון בנושא הסטטינים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע