האם ניתן לאתר ולנצל חולשה של תאים סרטניים במאמץ להדבירם?
האם ניתן לאתר ולנצל חולשה של תאים סרטניים במאמץ להדבירם?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל במכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
החיפוש אחר גיזת הזהב בתחום הטיפול במחלת הסרטן, דהיינו תרופה אולטימטיבית, בעלת יכולת בררנית לפגוע בתאים סרטניים בלבד, בלי שתגרום נזק לתאי הרקמות הבריאות, עדיין לא הניב את התוצאה המיוחלת. זו משאת נפש של הרופאים ואף יותר של מטופליהם, המכירים על בשרם את מגבלותיהן של רוב התרופות הקיימות בתחום המלחמה בתאים הסרטניים. תרופות אלה תוכננו כך שהן תוכלנה להתבסס על תכונות כלליות של תאים סרטניים כמו תגובתם של אלה לפעולת הורמונים מסוימים, או היות התאים הסרטניים בעל כושר התחלקות מהיר יותר בהשוואה לתאים בריאים.
לרוע המזל, גופנו הרבה יותר מורכב ובלתי מתפשר עם קווי-גבול פשטניים שאנו מנסים להגדיר בעזרתם את ההבדל בין תאים סרטניים ונורמאליים. אמנם כן, לא תמיד תאים בריאים שונים מתאים סרטניים באופן מוחלט, ולעתים תאים בריאים יגיבו לפעולת אותם הורמונים או יתחלקו אף הם בקצב מהיר יחסית. העובדה שתאים נורמאליים וסרטניים אינם נבדלים ביניהם בכל תכונותיהם, אילצה את התעשייה הפרמצבטית במרוצת השנים להתפשר עם תרופות במינונים מאוד מסוימים, שתפעלנה בתחום צר מאוד בו יש להם יעילות בהרס תא סרטני, ועדיין אין בהם לגרום להשפעה רעלנית על תאים סרטניים.
האתגר העומד עשרות שנים בפני חוקרי הסרטן, הוא בגילוי אותן תכונות ביולוגיות המציינות באופן בררני תאים סרטניים, שישמשו יעד ומטרה להשפעת התרופה ה"עתידית". בעידן המולקולארי התרכז החיפוש אחרי אותם תוצרי גֶנים הסגוליים רק לתאים סרטניים, ואכן בשנים האחרונות נרשמו מספר סיפורי הצלחה של תרופות הפועלות עקב שינויים מולקולאריים האופייניים אך ורק לתאים סרטניים: התרופה imatinib mesylate הידועה כ-Gleevec, הנמצאת בשימוש כנגד chronic myelogenous leukemia או CML וכן כנגד גידולים מסוימים של מערכת העיכול; התרופה gefitinib המוכרת כ-Tarceva וכן כ-Iressa, לטיפול בסרטן הריאה מסוג non-small-cell; התרופה trastuzumab הידועה כ-Herceptin, לטיפול בסרטן השד. אמנם כל אחת מהתרופות הללו, הוּכחה כבעלת חסרונות מסוימים, אך משותפת להן התכונה שכולן מכוונות כנגד מולקולות סגוליות הנמצאות בתאי הסרטן הרלבנטיים, כאשר פעולת מולקולות היעד האלה חיונית לחיוניותם ושגשוגם של תאים סרטניים אלה.
נשאלת השאלה: האם אפשר לאתר "חולשה" מסוימת או נקודת תורפה (ולאו דווקא נקודת חוזק) של תאים סרטניים ולהתמקד בה בתכנון תרופה חדשה? הבה נתמקד לצורך הדיון הזה במה שידוע על גנים האחראיים לסוגי סרטן בעלי אופי תורשתי, דהינו אותם סוגי סרטן בהם יש תאחיזה סטטיסטית מובהקת בין הופעתם בהורים ובילדיהם, כמו לדוגמה סרטן השד. הגנים האמורים הם אלה הידועים כגנים מדכאי-סרטן (tumor suppressor genes). במקרה של גנים אלה שפעילותם ברוכה בהיותם מדכאי סרטן, עלולות להתרחש בהם מוטציות המועברות בתורשה, ומוטציות אלה תשבשנה ותבטלנה את פעילות מדכאת הסרטן של גנים אלה.
במקרה של סרטן השד, הופעת מוטציות בשני הגנים מדכאי סרטן כאלה, BRCA1 ו-BRCA2, היא שאחראית ל-3 עד 8% מכלל המקרים של סרטן שד ממאיר השולח גרורות לחלקי גוף אחרים. ואכן החלבונים הנוצרים על בסיס המטען הגנטי של שני גנים אלה, תפקידם לעזור בתיקון שברים המתרחשים בחומצת הגרעין DNA. ידוע שאחת הסיבות להפיכת תאים נורמאליים לסרטניים היא בשיבוש יכולתו של התא לתקן משגים או טעויות בהרכב חומצת הגרעין שלו, ובכך התא מאבד את יציבותו הגנטית והוא עלול להפוך לסרטני ביתר קלות. מכאן שהתרחשות מוטציות בגנים BRAC1 ו-BRAC2 תפר את יכולתם של תאי השד לתקן את הטעויות ב-DNA שלהם, ומכאן נסללת הדרך להפיכת תאים אלה לסרטניים.
הבה נלך שלב אחד קדימה בניסיון לטכס עצה כנגד הופעתם של תאי סרטן. אם אמנם תאי השד הנושאים מוטציה בשני הגנים BRCA, משובשים בתהליך תיקון חומצת הגרעין שלהם, מה שעלול להפכם לתאים סרטניים, האם ייתכן לשבש עוד קצת את תהליך תיקון ה-DNA ובכך לגרום להם נזק כה אנוש עד כדי גרימת מותם של תאים אלה? רעיון בהחלט מעניין!! אם נוכל ליצור תנאים שיגרמו לתאים אלה שברים רבים ב-DNA שלהם, וננצל את הקושי שלהם לתקן שברים אלה בגלל הליקוי בגנים ממשפחת BRCA, ובכך נגרום למותם של תאים במקום שיהפכו לתאים סרטניים. וכמקובל במחקר הרפואי לדורותיו, כל אימת שמתעורר רעיון חדש ונועז בתחום חקר הסרטן, תסתערנה עליו מספר קבוצות מחקר התובעות לעצמן חזקה או ראשוניוּת, אם וכאשר גישה חדשה זו תניב פירות של הצלחה.
ואמנם, באפריל 2005 התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature, שני מאמרים צמודים זה לזה, בהם מדווחות שתי קבוצות מחקר בראשותם של Helen Bryant ו-Hannah Farmer, בשיתוף פעולה של מספר מעבדות בבריטניה ובשוודיה, על הצלחתם להמית באופן ספציפי תאים סרטניים עם פגם בגנים BRCA1 ו-BRCA2, על ידי "הצפתם" עם שברים בחומצת הגרעין DNA. במקרה, או שלא במקרה, נקטו שתי קבוצות מחקר אלה באותה טקטיקה: הם שבשו בתאים סרטניים אלה את פעולת האנזים הידוע כ-PARP, או poly(ADP-ribose) polymerase, ששמו מעיד על פעולתו. אנזים polymerase זה יודע לתקן שברים הנגרמים בשרשרת DNA חד-גדילי, על ידי חיבור או "פּילמוּר" (פולימריזציה) של פיסות DNA ליצירת שרשרת ארוכה (פולימר) של חומצת גרעין זו. אך לפני שנדון בפתרון המרשים של שתי קבוצות אלה, הבה נתעכב לרגע על הדרך האידיאלית להשיג שברים רבים ב-DNA של תאי סרטן.
באופן טבעי הפתרון הוא בהקרנה מייננת של התאים, אך הקרנה כזו אינה בררנית דיה, והיא עלולה אף לפגוע בתאים נורמאליים סמוכים ולהזיק להם, ואף לגרום להם להפוך בעצמם לתאים סרטניים כתוצאה מהנזק ל-DNA שלהם-פיתרון מסוכן שאינו אידיאלי.
ממצאי שתי קבוצות המחקר האמורות נראים על פניהם מבטיחים ביותר: תאים שנלקחו מעכברים ואשר בהם שני הגנים של BRCA היו תקינים, ואשר גודלו בתרבית תאים, לא הושפעו כלל מהוספה של חומר המעכב את פעילות האנזים PARP1, והם התחלקו ושגשגו במרץ רב, שכן במקרה זה חלבוני BRCA יודעים לתקן בעצמם נזקים או מוטציות ב-DNA ולא נדרשת עזרתו של האנזים PARP1, וממילא נוכחותו או חסרונו של האחרון לא ישפיעו. לעומת זאת, תאים בהם יש מוטציה בשני הגנים BRCA1 או BRCA2, אינם מסוגלים לתקן מוטציות ב-DNA, ולכן הם תלויים בפעילות האנזים PARP1, ולכן תאים אלה ימותו בנוכחות ריכוזים נמוכים מאוד של חומר המעכב את האנזים האחרון.
כל זאת משכנע כאשר מגדלים את התאים בתרבית תאים, אך מה יראו תוצאות ניסוי זה אם תאים אלה היו מושתלים לעכברים? באופן בהחלט צפוי (ואולי זו חוכמה שלאחר מעשה) התקבלו התוצאות כדלקמן: כאשר הוזרקו תאים סרטניים שאינם יציבים גנטית בהיותם חסרים את הגן BRCA2, וממילא הכילו שברים ב-DNA שלהם, הם הצליחו לשגשג כיון שלעכבר הפונדקאי יש אנזים PARP היודע לתקן את השברים ב-DNA של תאים סרטניים אלה. לעומת זאת, כאשר טיפלו בעכברים בעזרת מעכב של האנזים PARP1, תאי סרטן המכילים BRAC2 תקין-המשיכו לשגשג ואילו תאי סרטן החסרים BRCA2 לא שגשגו ולמעשה התנוונו ונעלמו. חשוב לציין שהזרקת המעכב של אנזים PARP לעכברים לא גרמה לתופעות לוואי.
ממצאי שני מחקרים אלה עשויים להיות בעלי השלכות בטיפול בבני אדם. גידולי שד ושחלה בנשים עם מוטציה מורשת בגנים של BRCA, עשויים להגיב באופן יעיל לטיפול באותם מעכבים של PARP1. ייתכן אף שהגישה של טיפול באותם מעכבים של האנזים PARP, עשויה להוכיח עצמה במכלול רחב של שאתות סרטניות הנגרמות ממוטציות בגנים אחרים, שלא כולם ידועים לנו, ואשר גם בהם נגרמים שברים בחומצת הגרעין. הכל מקווים שגישה זו תוכיח עצמה יותר מאשר גישות מבטיחות קודמות בתחום המלחמה בסרטן, ולא תצטרף למאגר נכבד של שיטות ריפוי שנראו מבטיחות בראשית דרכן, אך לא הוכיחו עצמן בהמשך.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
