האם ניסויים קליניים לאישורה של תרופה חדשה משקפים באופן גורף את חסרונותיה לצד יתרונותיה

האם ניסויים קליניים לאישורה של תרופה חדשה משקפים באופן גורף את חסרונותיה לצד יתרונותיה: המקרה של Spironolactone

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר רופא ממליץ בפני מטופלו על תרופה מסוימת, ברוב המקרים יקבל האחרון את ההמלצה באופן מוחלט. קיים יחס של אמון מלא באיש הרפואה בחלוק הלבן, שנובע מהתוֹבָנָה המוּשׂכּלת שרופא מייצג ידע וניסיון רב-שנים שהצטברו בעולם הרפואה בטיפול בתרופות השונות, במינון שלהן ובסגולותיהן, והכל נוהגים לפי עקרונות הרפואה הטובה. ולתחושת ביטחון זו תורמת יותר מכל היוקרה של רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA), כמוסד-על שכל העולם הרפואי נושק על-פיו, והוא מחמיר בבחינתן של תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח, ומקפיד עד-מאוד ברישוי שלהן, שכן אלה עתידות לסייע לבריאותנו מרגע אישורן ואילך. אך גם בגוף מחמיר וקפדן כ-FDA, מתגלים מדי פעם בקיעים, ויותר מאשר בעבר נשמעות כעת הערות ביקורתיות בכתבי העת הרפואיים היוקרתיים ביותר, על תהליך "קבלת ההחלטות" של גוף מפקח רב-עוצמה זה.
יותר מאמרי מערכת מעלים הרהור שמא ה-FDA "נכנע" לעתים ל"לחצים בלתי מתונים" של חברות הענק הפרמצבטיות המבקשות להחיש את אישורה של תרופה חדשה, ומרפה מעט מעקרונות "החקירה והדרישה" (scrutiny) כאשר הוא בוחן את מכלול תכונותיהן של תרופות חדשות, עקרונות שהביאו לFDA- את המוניטין שלו במרוצת השנים.

כבר עמדנו בעבר במספר מאמרים באתר זה על טיפולים תרופתיים אחדים שאושרו על ידי ה-FDA, והסתבר בדיעבד שתופעות הלוואי של תרופות אלה היו בלתי-נסבלות או אף מסוכנות, באופן שהתמיה רבים "כיצד לא נתגלו תופעות לא-רצויות אלה במהלך הניסויים לאישור התרופות"? ואם נלך מהקל אל הכבד, תוּאר המקרה של התרופה החדשה Lotronex שאושרה כמובן על ידי ה-FDA לטיפול בתסמונת המעי הרגיז (irritable bowel syndrome) שעיקר המצוקה בה מתבטאת ב"יציאות" תכופות ולא תמיד ניתנות לשליטה, והסתבר שתרופת Lotronex אמנם מנעה את "היציאות התכופות" אך במקרים לא מעטים הרחיקה לכת עד כדי שגרמה לעצירוּת קשה ביותר, ובמקרים אחדים נגרם קוליטיס איסכמי, עד כדי צורך בניתוח, ואף דווח על מספר מקרי מוות שנגרמו.
ומי משני מצבים אלה בלי-נסבל יותר? וכמובן הסיפור הגדול שהחל מתגלגל בשנת 2003, על הטפול ההורמונאלי המשלים באסטרוגנים בנשים בגיל חדוֹל-הווסת שהפך משנות ה-80 לטיפול מומלץ שעשרות מיליוני נשים בעולם הפכו אותו ל"בן לוויה" קבוע משך שנים, ושמו בו יהבן. ומובנת המהומה שקמה כשהתפרסמו תוצאות "מחקר מיליון הנשים" שהצביע על עליה מובהקת בשיעור מחלות הלב כתוצאה מאותו טיפול, וכמובן שההמלצה להפסיק טיפול זה הביכה עולם ומלואו. ושוב עלתה השאלה בדבר "הקלות הבלתי נסבלת" של מתן אישור ה-FDA בזמנו לטיפול ההורמונאלי האמור, בלי להמתין מספיק זמן על מנת להעריך באופן שלם את מגוון תופעות הלוואי האפשריות.

וממש בימים אלה שוב מובעת תמיהה והשגה על מסקנותיו של ניסוי קליני גדול שתוצאותיו המקוריות החמיאו מאוד ל-Spironolactone, תרופה מקובלת להורדת לחץ דם שקבלה בזמנו את ברכת ה-FDA. כעת מתעוררות שאלות לגבי תְקֵפוּת ההמלצה לטיפול בתרופה זו במצבים מסוימים שכן באלה, עלולה רמת האשלגן בדם לעלות באופן המסכן חיים. ספירונולקטון היא תרופה האמורה לנטרל את פעילות ההורמון אלדוסטרון, שתפקידו לסייע לספיגה מחדש של נתרן וכלוריד באבוביות הכליה ולספיגה מופחתת של אשלגן ויוני מימן, ובכך לייצב את לחץ הדם ואת מאזן האלקטרוליטים. הורמון זה הוא בעל חשיבות רבה במנגנון הפתולוגי הקשור לאי-ספיקת הלב, בכך שהוא מעודד אצירת נתרן, אך הפרשת יתר של מגנזיום ואשלגן. עודף של פעילות אלדוסטרון משפעל את החלק הסימפטתי ומעכב את הרכיב הפרה-סימפטתי של מערכת העצבים האוטונומית, אך גם עלול לגרום לתהליכי של לייפת (fibrosis) בשריר הלב ובמערכת כלי- הדם ובכך נפגם התפקוד הוסקולארי ובעיקר ההֵעָנוּת העורקית. מדי שנה מצטרפים 5 מיליון אמריקנים וקנדים נוספים למאגר הסובלים מאי-ספיקת לב, המהווים 2.2% מכלל האוכלוסייה בארצות אלה, ולכן החיפוש אחר מִשלב תרופתי אופטימלי להקלת מצוקת הלב, הפך קריטי למפגע הרפואי הקשה הזה.
הטיפול התרופתי באי-ספיקת לב השתנה בשנות ה-80 מהטיפול הקלאסי בתרופות מְשַתְנוֹת כפוּרוֹזאמיד או תיאזיד ותרופות ממשפחת הגליקוזידים הלבביים דוגמת דיגוקסין, לכיוון תרופות כגון מעכבי האנזים המהפך-אנגיוטנסין (ACE) או תרופות אנטגוניסטיות לקולטנים בתא-אדרנרגיים, או מעכבים של ההורמון אלדוסטרון. תרופה יעילה בחסימת הקולטנים לאלדוסטרון היא Spironolactone הידוע גם בשם המותג Aldactone, שהיא למעשה סטרואיד סינטתי החוסם באופן תחרותי את ההשפעה הפיזיולוגית של אלדוסטרון על האבוביות (tubuli) של הכליה. בכך מושגת הגברה בהפרשת נתרן, סידן ומים, וירידה בהפרשת אשלגן, מגנזיום, אמוניה ופוספאט. ספירונולאקטון מוריד לחץ-דם במטופלים עם יתר לחץ-דם במנגנון מורכב, בין השאר על ידי חסימת השפעת אלדוסטרון על השרירים החלקים בדפנות כלי הדם או השינוי במפל ריכוז הנתרן בתוך התא לזה בנוזל החוץ-תאי.

אך לכל תרופה, בצד יתרונותיה, יש גם תופעות לוואי לא רצויות. וכבר בשנות ה-80 תוארו מקרים רבים בהם מתן משולב של ספירונולאקטון יחד עם captopril (המוכר כ-capoten) שהוא מעכב מקובל של האנזים המהפך אננגיוטנסין (ACE), גרם לעליה חריגה ברמת אשלגן בדם (היפּרקָלֶמיה), מעל 6.0 מילימול לליטר. כדי ללבן את הבעיה הזאת החל מחקר רב-מוסדי בארה"ב, צרפת והולנד תחת השם RALES או Randomized Aldectone Evaluation Study שנועד לבחון את השפעת טיפול יומי של 25 מיליגרם ספירונולאקטון, בהפחתת הסיכון למוות בחולים עם אי-ספיקת לב קשה כתוצאה מתפקוד סיסטולי פגום של חדר הלב השמאלי, והמטופלים בנוסף גם במעכבי ACE. מסקנותיו של מחקר RALES המאוד מתוקשר, התפרסמו ב-1999 בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine, ומעניין לנתח את ממצאיו. השתתפו בו 1,663 מטופלים עם מחלת אי-ספיקת לב חמורה כאשר מקטע הפליטה (ejection fraction) של החדר השמאלי שלהם אינו עולה על 35%, ושהיו מטופלים על ידי מעכב ACE, על ידי משתנים כפורוסאמיד וברוב המקרים גם על ידי דיגוקסין.
מחצית מהמשתתפים בניסוי טופלו בספירונולאקטון במינון יומי של 25 מ"ג, והמחצית האחרת טופלו באינבו (פלצבו). במקור תוכנן המחקר להימשך זמן בלתי-מוגדר כמעקב אחרי כל אחד ממשתתפיו עד מותו, כאשר הכוונה לבחון את השפעת הטיפול בספירונולאקטון על הארכת תוחלת החיים, ועל איכותם. בדיעבד, הניסוי הקליני RALES הופסק לאחר שנתיים, טרם השלמת משך הניסוי המתוכנן. הסיבה להפסקת המחקר לאחר שנתיים נובעת ממסקנת הביניים אליה הגיעו בעלי הניסוי הקליני RALES, שאכן הטיפול ב- Spironolactone הוכיח את יעילותו בכל מדד אפשרי, ולכן יש להפסיק את הניסוי משקולי אתיקה, שהרי לא הוגן להמשיך לטפל במחצית המשתתפים בו כקבוצת בקרה בפלצבו, ולמנוע מהם טיפול ב-spironolactone כדי שגם הם ייהנו מיתרונותיו.

והרי תוצאות המחקר כפי שסוכמו לאחר שנתיים עם הפסקתו: בקרב מטופלי ספירינולאקטון נפטרו במהלך השנתיים 284 מטופלים המהווים 35% ובקבוצת הפלצבו נפטרו 386 מטופלים (46%), דהיינו spironolactone הביא לירידה של 30% במקרי המוות. אך בנוסף לשיפור המשמעותי במקרי המוות, מצא מחקר RALES שיפור משמעותי בהקטנת מספר האשפוזים בבית חולים בשיעור של 35%. ועוד מדד חשוב אחד שבו מצא מחקר RALES שיפור באלה עם אי-ספיקת לב שטופלו ב-spironolactone, הוא בכך שדרגת החומרה של אי הספיקה פחתה בהם: אלה שהיו מדורגים בדרגה III במדרג איגוד הלב הניו-יורקי (NYHA) בתחילת הניסוי, שופרו ביצועי ליבם עד כדי דירוגם בדרגות I ו-II בדרוג NYHA, המבטא 4 דרגות אי-ספיקת לב, מהדרגה הקלה ביותר I לדרגה החמורה ביותר-IV. ועוד ציינו בעלי מחקר RALES שבקבוצת המטופלים בספירונולאקטון שבמהלך שנת הניסוי הראשונה, נמדדה עליה ממוצעת של 0.3 מילימול לליטר ברמת האשלגן בדם, ובמספר קטן של משתתפים הניסוי הייתה פגיעה בתפקוד הכליות ש"היא אמנם משמעותית מבחינה סטטיסטית, אך ללא משמעות קלינית".

פרסום ממצאי ניסוי RALES בחשוב והיוקרתי שבין כתבי העת הרפואיים, הסיר ספק בדבר תופעות לוואי לא רצויות של spironolactone, ואף השיפור הבולט שהוא גילה במדדי ספיקת הלב, הביא לתנופה רבה במתן spironolactone, לחולים באי-ספיקה. אם בשנת 1994 רק 34 מכל אלף מאושפזים עם אי-ספיקת לב המטופלים עם מעכבי ACE קיבלו spironolactone, הרי שבשנת 2001 לאחר פרסום ממצאי RALES עלה מספר המטופלים האלה ל-149 לכל 1000, עלייה דרמטית של פי 4.4. במרכז רפואי גלזגו שבסקוטלנד נרשם ספירונולאקטון ל-18% ממטופלי אי הספיקה לפני פרסום מחקר RALES, אך לאחר הפרסום עלה אחוז המקבלים תרופה זו ל-49%. אך האם ההתרפקות המרשימה על spironolactone הוכיחה עצמה במבחן התוצאה הקלינית? סקר של קבוצת רופאים בטורונטו התפרסם באוגוסט 2004 באותו כתב עת רפואי יוקרתי בו התפרסמו תוצאות מחקר RALES ב-1999 מגיע למסקנה שהשימוש הגואה ב-spironolactone הביא להחמרה במצבם של אלה עם אי-ספיקת לב, עד כדי הגברת התמותה בהם על רקע היפרקלמיה (אשלגן מוגבר).

הסקר האחרון מראה שפרסום מחקר RALES גרם לעלייה מדאיגה בקצב האשפוזים בגין רמת אשלגן מוגברת מ-2.4 לכל 1,000 מטופלים בשנת 1994, ל-11.0 לכל 1,000 מטופלים בשנת 2001 (עליה פי 4.6), כאשר התמותה מסיבוכי האשלגן המוגבר עלתה באותו פרק זמן מ-0.3 ל-2.0 לכל 1,000 מטופלים (עליה פי 6.7). במחוז אונטריו שבקנדה בלבד, אושפזו 560 מטופלי ספירונולאקטון בשנת 2001 על רקע עליה באשלגן, מעבר למספר המצופה של מאושפזים, ו-73 איש פטירות נוספות התרחשו שם מאותה סיבה.

כיצד ניתן להסביר את הסתירה לכאורה בין ממצאים של ניסוי קליני הזוכים לברכת ה-FDA, לבין התוצאות של השימוש הגואה בספירונולאקטון "באוכלוסייה הרחבה של מטופלי אי-ספיקת לב" ? מספר סיבות ניתן להעלות בהקשר זה:
1. בעוד שבמהלך ניסוי קליני מבוקר כמו RALES המשתתפים בו נמצאים במעקב הדוק בו מודדים באופן סדיר את רמת האשלגן בדמם, ציבור המטופלים ב-spironolactone ב"קהל הרחב" אינו זוכה-ולא בחוכמה-לניטור הדוק של רמת האשלגן על ידי הרופאים באופן סדיר, מה שעלול להביא בהדרגה להיפרקלמיה מסוכנת עם תופעות המחייבות אשפוז, ואף למעלה מכך.
2. רופאים עלולים לרשום למטופליהם spironolactone תוך אי-הקפדה על המאפיינים הקליניים שלהם, הידועים ככאלה העלולים לגרום להיפרקלמיה (כמו היות המטופל חולה סוכרת, למשל); כמו כן רופאים עלולים להתעלם ממצבים קליניים העלולים להתפתח במהלך טיפול תרופתי (כמו אי-ספיקת כליות, למשל).
3. רופאים עלולים לרשום למטופליהם spironolactone במינונים גבוהים מדי, או לרשום למטופלים אלה במקביל תרופות העלולות להשפיע אף הן בהעלאת רמת האשלגן. לדוגמה בשנים האחרונות עולה השימוש בחוסמי בתא בסובלים מאי-ספיקת לב, וידוע שהתרופות האחרונות בהילקחן במקביל ל-spironolactone גורמות לעלייה ברמת אשלגן. ודוגמה נוספת: מאוד פופולארי השימוש בתרופות נוגדות דלקת בלתי סטרואידליות (NSAID) כאספירין או Vioxx שגם הם בדומה לחוסמי בתא מדכאים את שחרור או פעולת ההורמון Renin, וגם אלה יגרמו לעליה מצטברת ברמת אשלגן. יש לזכור שבניסוי RALES השתתפו אלה הנוטלים חוסמי האנזים המהפך אנגיוטנסין ברמות הנמוכות מאלה שנוטל הציבור הרחב.
4. יש מטופלים בציבור הרחב עם אי-ספיקת לב האוכלים במכוון דיאטה עשירה באשלגן, כפי שמומלץ לעתים בשעת טיפול בתרופות מְשַתנוֹת כפוראסמיד (Fusid).
5. רופאים נוטים לעתים להרחיב את ממצאי מחקר RALES ולהחיל אותם על מטופלים, שבניגוד לאלה שנכללו בניסוי RALES, אינם סובלים מאי-תפקוד סיסטולי של חדר שמאל, אלא דווקא מאי-תפקוד דיאסטולי או מ-cor pulmonale, או שגשוג של החדר הימני של הלב כתוצאה ממחלת ריאות. 6. אלה באוכלוסייה הפתוחה בטורונטו עם אי-ספיקת לב, שאושפזו עם יתר רמת אשלגן לאחר שנטלו spironolactone היו בממוצע מבוגרים יותר מאלה שהשתתפו בניסוי RALES, היו בהם יותר נשים משאר במשתתפי ניסוי RALES, ואף יותר חולי סוכרת.

מהו הלקח שניתן ללמוד מהניסיון של שימוש יתר ב-spironolactone בעקבות ניסוי RALES? ראשית, צריך לעשות כל מאמץ שבניסויים קליניים לבחינת תרופות בפיתוח, יורחבו הקריטריונים להכללת משתתפים בניסוי באופן רחב ככל האפשר, כך שמסקנות הניסוי יהיו רלבנטיות לפלח אוכלוסייה גדול יותר. שנית, הגופים העומדים מאחורי ניסויים קליניים ובעלי הניסוי (פרמאקולוגים, רופאים, וביולוגים ואף ה-FDA), יחנכו וידריכו באופן יותר יסודי ומעמיק את רופאי המשפחה המטפלים בקהילה ורופאי בתי-חולים על השימוש הזהיר בתרופה. הרופאים, חייבים לסגל לעצמם היכרות מעמיקה עם תנאי הניסוי הקליני הרלבנטי, ומכאן להבין את ההתניות, את מגבלות השימוש בתרופה האמורה במקביל לתרופות אחרות (contra-indications), את תופעות הלוואי, ואת תגובת התרופה עם תרופות אחרות. הרוב המכריע של התרופות, הן בעלות יתרונות ומיטיבות בדיעבד עם קהל המטופלים.
וגם spironolactone לאורך שתי שנות הניסוי שלה, בהיותה ניתנת במינון נמוך למטופלים נבחרים בקפדנות ואשר נוטרו בהקפדה, דחתה או מנעה 11 מקרי מוות טרם-זמנם וכן מנעה 8 אשפוזים מסיבות קרדיאליות לכל 100 מטופלים. אך אם אנו מבקשים שיתרונות מובהקים אלה של התרופה ימשכו מעבר למועד אישורה לשימוש בקהל הרחב, חייבים הרופאים להפעיל את כל שיקולי הרפואה הטובה, בהכרה אישית של מטופליהם ומגבלותיהם והתרופות אותם הם נוטלים, ובעיקר לנטר בקפדנות מדדים קליניים ומעבדתיים, כדי להימנע מתופעות לוואי בלתי מחויבות המציאות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע