האם נטילה ארוכת שנים של תוספי-סידן בנשים עלולה להגביר תחלואה קרדיו-וסקולארית?.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סידן הוא אחד המינראלים השכיחים ביותר בגוף האדם, והוא משחק תפקיד מרכזי בפיזיולוגיה של גופנו. רמת סידן בנסיוב מבוקרת באופן קפדני, וחסר בצריכת סידן במזון מפוצה במעי על ידי ספיגה יותר יעילה שלו ושמירתו על ידי הכליות.

הגוף יודע גם לגייס סידן מהעצמות כאשר רמתו בדם נמוכה, מה שעלול כמובן לגרום ל"איבוד עצם" ולסכנה מוגברת של שברי עצם. כתוצאה מכך, ובעיקר על מנת למנוע שברי עצם בגיל המתקדם, ההנחיות העדכניות שהתפרסמו מטעם ה-IOM (Institute of Medicine בשנת 2011 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, שמות את הדגש בעיקר על מזון עשיר בסידן.

שברי עצם שכיחים באופן בולט בנשים בגיל המעבר, ואלה כמובן כרוכים במגבלות תנועה, בקשיי תפקוד, בהוצאות רפואיות גדולות, ואף בתמותה מוגברת בהמשך.

צריכה לא מספקת של סידן, עלולה כמו כן להוליך להיפר-פארא-תירואידיזם שניוני, כאשר גם תרחיש זה כרוך בסיכונים ותמותה מוגברת.

תוספי סידן הפכו מאוד נפוצים ושכיחים כאשר יותר מ-60% מבין נשים בגיל הביניים ובגיל המתקדם בארה"ב צורכות אותם באופן קבוע.

אך באופן מעורר דאגה, שלושה ניסויים קליניים אקראיים שהתפרסמו בשנים 2008-10 ב-British Medical Journal, הצביעו על סכנה מוגברת למחלת לב איסכמית ולשבץ מוחי, הכרוכה בשימוש בתוספי סידן, ממצאים שלא התגלו במחקר אקראי אחר שהתפרסם ב-2011 ב- Journal of Bone & Mineral Research.

מספר מחקרים בנשים שבחנו את הקשר האפשרי בין צריכת סידן (במזון ובתוספים) לבין הסיכון להתרחשות מחלה קרדיו-וסקולארית ותמותה, שמו את הדגש יותר על התרחשות מקרי שבץ מוחי אך תוצאות מחקרים אלה לא היו עקביות.

בפברואר 2013 התפרסמו ב-British Medical Journal תוצאות מחקר גדול שנערך בקרב נשים בשוודיה. במחקר השתתפו 61,433 נשים שנולדו בין השנים 1914 ל-1948, ונמצאו במעקב במסגרת המחקר בממוצע 19 שנים.

במרוצת שנות המחקר נרשמו במדגם זה 11,944 מקרי מוות מסיבות כלשהן, כאשר מתוכם נרשמו 3,862 מקרי מוות ממחלות קרדיו-וסקולאריות, כאשר בין האחרונים היו 1,932 פטירות ממחלת לב כלילית ו-1,100 פטירות משבץ מוחי.

כל משתתפות המחקר נתבקשו למלא שאלון עם פירוט הרגלי המזון שלהן וצריכת תוספי סידן, בשנים שבין הכללתן במדגם ועד שנת 1997. הנשים חולקו ל-4 קבוצות על בסיס צריכת סידן יומית שלהם (כאמור סך הצריכה במזון ובתוספים) כדלקמן:

א. פחות מ- 600 מ"ג ליום; ב. בין 600 ל-1,000 מ"ג ליום; ג. בין 1,000 ל-1,400 מ"ג ליום; ד. מעל 1,400 מ"ג ליום.

באופן גס ניתן ללמוד ממחקר זה שנשים שצרכו 1,400 מ"ג ליום, נמצאו בסיכון מוגבר ב-40% למות מסיבות כלשהן בהשוואה לנשים שצרכו סידן ברמה יומית של 600-1,000 מ"ג, וכן בסיכון מוגבר ב-49% למות ממחלה קרדיו-וסקולארית, ובסיכון מוגבר ב-114% למות ממחלת לב כלילית.

יחד עם זאת צריכת סידן יומית של 1,400 מ"ג, דווקא הפחיתה את הסיכון למות משבץ מוחי ב-27% בקבוצת הנשים השוודיות שצרכו מדי יום 1,400 מ"ג סידן, בהשוואה לאלה שצרכו סידן בין 600 ל- 1,000 מ"ג ליום.

כן נמצא ש-6% מהנשים שהשתתפו במחקר, שצרכו מדי יום טבלית סידן של 500 מ"ג, בנוסף לכמות סידן יומית של 1,400 מ"ג אותה קבלו מהמזון, הסיכון לתמותה מסיבות כלשהן עלה פי 2.57 בהשוואה לאלה שצרכו סידן בכמות בין 600 ל-1,000 מ"ג ליום. יצוין שצריכת ויטמין D בקרב הנשים במחקר זה, לא שנתה באופן משמעותי את נתוני התמותה בקבוצות הצריכה השונות של סידן.

ניתוח ממצאי מחקר שוודי זה עלולים לכאורה לעורר דאגה בקרב נוטלי תוספי סידן מבין היותר קשישים באוכלוסיה: האם אנו עומדים כאן שוב לפני התופעה שהיא כל כך מוכרת בעולם הרפואה, בעיקר מתחום הטיפולים התרופתיים, תופעת "הגזר והמקל". דהיינו, האם ההיגיון הרב שבנטילת סידן  בגיל המתקדם כדי לשמור על בריאות העצמות, אינו נסתר על ידי הנזק האפשרי של התרבצות עודף סידן בכלי דם, או מה שאנו מכירים במונח העממי "הסתיידות כלי דם", ואולי אף יצירת אבני כליות?

ראשית, כדאי להרגיע את המודאגים שגם מסקנת מחקר שנראית למראית עין מדאיגה, אינה תמיד סיבה לדאגה אמיתית. זאת כיוון שלעתים מחקר נתון הוא יוצא דופן לעומת מחקרים אחרים באותה סוגיה בהם מתקבלת תוצאה שונה.

נשאלת השאלה כיצד מחקר על השפעת נטילת סידן בכמות גדולה על כלי הדם, יכול להניב תוצאות מנוגדות במחקרים שונים כאשר החוקרים מקפידים על עקרונות המחקר הנהוגים באוכלוסיות גדולות, ועל עקרונות החישובים הסטטיסטיים המקובלים על כולם?

ראשית, היו כבר דברים מעולם כאשר מחקר באוכלוסיה מאוד הומוגנית במדינה מסוימת כגון שוודיה, הניב ממצאים שמתאימים לשוודים ואינם רלוונטיים ליפאנים או אפילו לישראלים.

זכור מחקר שנערך בפינלנד בראשית העשור הקודם בו דיווחו החוקרים מהלסינקי על השפעה מסוימת של טיפול בוויטמין E, השפעה שנראתה מוזרה ומנוגדת למה שאנו מצפים מוויטמין E. כל מי שדן במסקנות אותו מחקר, הגיע למסקנה המתבקשת שהפינים המהווים אוכלוסייה מאוד הומוגנית, יכולים בשל הרקע הגנטי והפיזיולוגיה הייחודית שלהם להגיב לוויטמין , באופן מאוד ייחודי ושונה מהאופן שיגיבו לו אוכלוסיות אחרות.  

אך תוצאות שונות בתכלית בתחומי המחקר האפידמיולוגי, יכולות לנבוע גם משיטות שונות בבחירת הרכב המשתתפים במחקר, גודל המדגם, צורת הצגת השאלות בשאלונים המיועדים לקבל מידע על צריכת מזון ותוספי תזונה שיכולה להיות שונה משמעותית במחקרים שונים, ואולי החשוב מכול דרגת האמינות ושיתוף הפעולה של הנשאלים במחקרים אלה או מה שמוגדר כ-compliance.

נחזור למחקר הספציפי בו אנו דנים, על הגברת תחלואה קרדיו-וסקולארית באוכלוסיית נשים שוודיות שצרכו מעל 1,400 מיליגרם סידן ביום, כדאי להשוות את ממצאיו עם מחקרים אחרים בעלי אופי דומה.

בשנת 1999 התפרסם ב-American Journal of Epidemiology  מחקר בריאות הנשים ב-Iowa, ובמדגם בו נרשמו 387 מקרי מוות במהלך שנות המעקב אחר משתתפות המחקר, נמצא דווקא שהתמותה ממחלת לב כלילית הייתה גבוהה יותר באלו מן הנשים שצרכו מדי יום פחות מ-700 מיליגרם סידן. לעומת זאת, מחקר שהתפרסם בשנת 2009 ב-Maturitas, שנערך בקרב נשים בנות 52 שנה בפינלנד שצרכו תוספי סידן, בדומה למחקר בנשים השוודיות, מראה אף הוא עליה בסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית.

תוצאות מחקרים פרוספקטיביים שבחנו את הקשר בין צריכת סידן וההתרחשות של מחלה קרדיו-וסקולארית, נתנו תוצאות מנוגדות או כאלה שלא הגיעו למסקנה ברורה. במחקר בריאות האחיות (NHS) שהתפרסם בשנת 1999 ב-Stroke נמצא שהייתה סכנה מוגברת לשבץ מוחי דווקא באלו שצרכו פחות מ-600 מיליגרם סידן מדי יום.

גם במחקר בנשים יפאניות הצורכות בממוצע כמות קטנה של סידן מדי יום, אלו מתוכן שצרכו פחות מ-500 מיליגרם סידן מדי יום, היו בעלות סיכון מוגבר ללקות בשבץ מוחי אך לא ללקות במחלת לב כלילית.   

רמות סידן בנסיוב נמצאות בפיקוח הומֶאוסטאטי הדוק, וצריכת סידן מהמזון אינה כרוכה באופן נורמאלי עם רמות סידן בנסיוב.

דיאטה היא דלה או מאוד עשירה בסידן, יכולה להשפיע על רמת סידן בדם, באופן שיכול ל"התעלם" מהפיקוח ההומאסטאטי או האחראי בין השאר לפעילות ההורמונים המפקחים על רמת סידן כגון PTH.

ארוחות עשירות בסידן יכולות לגרום לירידה ברמת calcitriol שהוא הנגזר הפעיל של ויטמין D, על ידי שהן מעכבות את פעילות האנזים  1α hydroxylase, והן גם מגבירות בנסיוב את רמת גורם הגדילה הידוע כ-FGF23, או Fibroblast growth factor 23, כאשר רמות מוגברות של האחרון עלולות להגביר תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולארית.

בנוסף FGF23 גורם להפחתת רמות calcitriol בדם. כתוצאה מדיכוי ויטמין D, מוגברת פעילות הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, ומגביר כתוצאה מכך את לחץ הדם, ומגביר בדם את רמתם של ציטוקינים מעודדי-דלקת, המעורבים בתהליך הפתוגני של טרשת עורקים, הגורמים להצרת העורקים הקרוטידיים משני צידי הצוואר, מפחיתים את הפעילות של תאי אנדותל בדופן כלי הדם, גורמים לשגשוג יתר (היפרטרופיה) של תאי השריר בדופן כלי הדם, ואף מעלים כנראה את רמת טריגליצרידים בדם.

בשנת2011 התפרסם מחקר ב-Osteoporosis International, שמסקנתו הייתה שרמה גבוהה של סידן בנסיוב מגבירה תמותה מתחלואה קרדיו-וסקולארית, על ידי הגברת פעילות קרישת הדם.

נראה אם כן שהסוגיה של רמות יתר של סידן בדם, לא הגיעה עדיין לחוף מבטחים, אך מסקנתם של החוקרים השוודים יש בה היגיון רב: חשוב בעיקר באוכלוסיות הקשישות יותר להמליץ על נטילת תוספי סידן באלה שהדיאטה שלהם דלת סידן, או רמת הסידן בדמם נמוכה באופן כרוני מסיבות גסטרו-אנטרולוגיות או בגלל רמת ויטמין D נמוכה.

לעומת זאת, אין כל סיבה להמליץ לקשישים עם רמת סידן תקינה לצרוך תוספי סידן, כדי להביא את רמת מינראל זה בדם לרמות גבוהות שיש בהן אף סכנה פוטנציאלית.