האם מוצדקת הטענה שעודף בדיקות אבחוניות עלולות לגרום ליותר נזק מאשר תועלת? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבים מבין העוסקים ברפואה טוענים שהחלק המאתגר של העשייה הרפואית הוא
שלב אבחון המחלה, כאשר אבחון נכון ומדויק בשלב מוקדם ככל האפשר, עשוי להגביר את
הצלחת הטיפולים בהמשך.
התרומה של המעבדה הקלינית במהלך עשרות השנים האחרונות, בפיתוח מאות רבות של בדיקות
שנועדו לסייע לקלינאי באבחון מחלות, רבה ועצומה, ולא נלאה כאן את קוראינו בהזכרת
בדיקות מעבדה חדשות, שבאו במקומן של בדיקות ותיקות ופחות רגישות או ספציפיות. אך
כמעט כמצופה תמיד יקומו מקטרגים על ריבוי הבדיקות הדיאגנוסטיות העדכניות, בטענה
הכמעט מקוממת שהעלות הכספית שלהם בלתי סבירה, וכזו היא גם גישתו של Richard Hurley מעורכי תחום הסוכרת בכתב העת הרפואי הבריטי British Medical Journal.
רופא זה טוען שההוצאות הגלובאליות של "שוּק הניטור הרפואי" צפויות לצמוח
פי-10 בין השנים 2012 עד 2018, ובשנת 2020 צפויה ההוצאה הגלובאלית בשוק ה-biomarkers להגיע לסכום הדמיוני של 128 מיליארד דולר.
טענת Hurley היא שטסטים חדשים סכנתם בכך שהם מסמנים יותר
אנשים בריאים כאנשים חולים, ותוצאות חיוביות כזובות (false-positive) מרובות שהן תולדה של יותר מדי טסטים חדשים, יוצרות מצב של
דיאגנוזת-יתר, טיפולים מיותרים, עם הסיכון של נזק פיזי ונפשי, וכמובן נטל של
הוצאות כספיות כבדות ומיותרות המוטל על כתפי הנבדק, שלבטח לא משפר את מצב רוחו.

Hurley מביא כסיוע לדבריו את Hofmann ו-Welch, אנשי בריאות הציבור מאוסלו והנובר-New Hampshire, הטוענים במאמר ב-British Medical Journal מיולי 2017, שריבוי טסטים רפואיים חדשים יוצרים "אזעקות
שווא", גורמים לדאגות-יתר של הנבדקים, דוחפים לביצוע בדיקות נוספות ומיותרות,
מגבירים את נטל הפעילות הקלינית של הרופאים, ומסיחים את דעתם של רופאים מפעילות
חשובה יותר. האשמות אלה של הסכנות הגלומות בעודף מבחנים רפואיים ומעבדתיים חמורות,
וכדאי לבחון את דבריהם של Hofmann ו-Welch בפירוט ואולי אף בשמץ ביקורתיות. זאת כיוון שביקורתם של 2 חוקרים
אלה נראית לכאורה נגועה בשמרנות-יתר, שעלולה להיות מסוכנת כשלעצמה דווקא בתחום
הרפואה.

שני המקטרגים נגד ריבוי טסטים עכשוויים, מייחסים את העלייה התלולה
בנפח הבדיקות החדשניות לשילוב של התקדמות בטכנולוגיה ושפע של קרנות הון-סיכון
המדרבנות פיתוח שיטות ובדיקות חדשניות לאבחון קליני. סמנים ביולוגיים חדשים זוהו
לצורך זיהוי או ניבוי של ספקטרום רחב של מחלות, ומכשור חדיש מפותח ללא הרף כדי
לנטר פרמטרים ביולוגיים שונים.
אחת הגישות רואה בפיתוח הטסטים החדשניים טרנספורמציה של הרפואה המודרנית
"מטיפול במחלות" ל-"עידוד הבריאות", וכן בטרנספורציה של
הרפואה מ"רפואת הכלל" לרפואת הפרט" (Hood ו-Friend ב-Nature Reviews in Clinical Oncology משנת 2011). 

שני החוקרים האמורים מביאים במאמרם מספר דוגמאות לבדיקות שלולות לדעתם
לגרום ליותר נזק מאשר תועלת, ונתייחס אלין אחת לאחת:

Immuno-signature  לזיהוי
סרטן וזיהומים: שיטה זו שעדיין לא זכתה לאישור ה-FDA, היא טכנולוגיה חדשנית לגילוי מחלה ממשמשת ובאה על ידי אנליזה של
האופן בו נוגדנים של הנבדק נקשרים למגוון רחב ואקראי של פפטידים שמספרם יכול לנוע
בין עשרות אלפים למיליונים אחדים).
טכנולוגיה זו נחקרה בסוכרת, במחלת אלצהיימר, במחלות זיהומיות, ובמחלות סרטן שונות.
כדי לייצר את "טביעת האצבע האימונולוגית" של הנבדק, החוקרים בחנו את
הנסיוב של הנבדק עם אחת ממחלות הסרטן ועם אחת המחלות הזיהומיות (ב-10 מטופלים עם
אחת המחלות האחרונות) (Logutki וחב' ב-Nature communication משנת 2014).
לכל מחלה החוקרים זיהו את 50 מהפפטידים האינפורמטיביים ביותר, דהיינו, 50 הפפטידים
העשויים להבדיל מחלה זו ממחלות אחרות. חברת HealthTell מאוניברסיטת אריזונה העוסקת בפיתוח של immuno-signature , טוענת ששיטה זו "מייצגת גישה חדשה בבריאות הציבור, בה ניתן
לנטר אנשים לכאורה בריאים ולגלות בהם מחלות עתידיות מוקדם ככל האפשר".
חברה זו טוענת שזיהוי מוקדם מחלה שעלולה להכות בפרט זה או אחר, וטיפול מוקדם, או
אפילו מונע, הוא בעל פוטנציאל להפחית תחלואה והוצאות כספיות ניכרות.

שיטת Immuno-signature עשויה לגלות ולנבא מגוון מחלות רחב, ומחקרים
ראשוניים מראים 95% רגישות של השיטה לגבי מספר מחלות (Stafford וחב' ב-Proceedings of the National Academy of Sciences משנת 2014).
למרות שאין עדויות באיכות גבוהה שבדיקה זו משפרת את התוצאות הקליניות של המטופל,
חוקרים מדווחים שנכון להיום אין כל שיטה אבחונית המסוגלת להבדיל באופן סימולטני בין
6 סוגי סרטן ן-6 מחלות זיהומיות, תוך שימוש באותה פלטפורמה. יחד עם זאת שיעור
של  1-2% בלבד של תוצאות חיוביות-כזובות,
עלול להיות מוטה כלפי מטה, שכן הערכה זו הושגה ממדגם של סטודנטים בריאים במכללות
ואוניברסיטאות. יש לקחת גם בחשבון ש-immuno-signature עלול להיות שונה בקרב
אנשים בריאים, ואפילו להשתנות עם הזמן באותם נבדקים.
כמו כן הטוענים נגד שיטה זו, שהצלחתה באבחון מוקדם של מחלה ממשמשת ובאה, עלולה
לבוא במחיר של אבחוני-יתר ואזעקות-שווא. כמו כן עלולה טכנולוגיה זו לעורר מספר
שאלות קליניות ואתיות, כמו גם סוגיות של מדיניות בריאות הציבור. אחת השאלות היא
"מה יש לעשות עם נבדק עם immno-signature  מעורר דאגה, כאשר נבדק זה בריא לחלוטין"?

בדיקת נשימה לסרטן ריאות: בדיקת נשימה (Breath test) מוגדרת "גלאי של סרטן ריאות על ידי שאיפה", היא
טכנולוגיה המודדת תרכובות אורגניות נדיפות" (Dent וחב' ב-Journal of Thoracic Diseases  משנת 2013).
השימוש הביולוגי הסביר ביותר הוא בזיהוי של סרטן הריאות,  תוך בדיקה של 4-33 תרכובות שונות, שזוהו בעבר
לגבי קשר כלשהו בינם לבין סרטן ריאות. בדיקה זו לא אושרה על ידי ה-FDA. אחת ממפתחי השיטה, חברת Owlstone Nanothec טוענת ששיטה זו עשויה לחסוך 10,000 חיים בשנה (Gregory ב-Mirror משנת 2015). בדיקה זו
יכולה לשמש חלופה לבדיקת CT במינון נמוך, בכך שהיא
מאפשרת סריקת ריאות ללא חשיפה לקרינה (Hasan וחב' ב-Lung משנת 2014).
בדיקה זו עשויה גם להפחית הוצאות סריקה, לסייע באבחון מוקדם של סרטן ריאות ולהפחית
תמותה. Norman
Edelman  מאיגוד הריאות האמריקני התבטא  ש"בדיקה זו מהווה את העתיד של בדיקות
רפואיות בכללותן. בשלב זה אנו רק מגרדים את שטח הפנים של השימוש במדידת נשימה
לאבחון רפואי….והיא תאפשר לנו לסרוק הרבה יותר אנשים עם סרטן ריאות בשלבי מחלה
מוקדמים".
רגישות השיטה דווחה בין 51-100% (Krilaviute וחב' ב-Oncotarget משנת 2015). השוֹנוּת הניכרת ברגישות של 51 עד
100%, משקפת את חסר הסטנדרטיזציה באיסוף האוויר הננשף, ויש בה כדי להפחית את
יעילות השיטה, כמו גם התיקוף הבלתי סדיר של שיטות דיגום האוויר באוכלוסיות שונות.

מהן הדאגות בדבר נזקים אפשריים ועלויות השימוש בשיטה זו?  יש מרחב גדול של דיווחים חיוביים-כוזבים שנע
בדיווחים השונים בין 0-83% (!!). לפיכך, נבדקים רבים עלולים לקבל תוצאות לא-נכונות
ומעוררות דאגה על שהם לכאורה נגועים במחלה קטלנית.
תוצאות חיוביות-כזובות עלולות לחייב בדיקות follow-up נמרצות, כגון ביופסיה של הריאות הכרוכות בעלויות כספיות
משמעותיות. לכן החשש שתוצאות לא אמינות בבדיקה זו יחייבו גם נבדקים בגיל הנמוך
מ-55 שנה, ואף באלה שלעולם לא-עישנו, לבצע בדיקות לא הכרחיות עם יתרונות מפוקפקים.

בדיקות תוך שימוש במדבקה עורית (patch) לזיהוי סימנים חיוניים:
מספר מדבקות עוריות אושרו לשימוש על ידי ה-FDA והן זמינות
כעת באופן מסחרי לניטור והעברת נתונים באופן אלחוטי למכשירים אחרים, כגון טלפונים
חכמים, ל-tablets, וכן למשגוחים (monitors) מרכזיים במוקדים רפואיים.
מדבקות אלו עשויות למדוד ברציפות מספר פרמטרים כגון ECG, קצב לב, קצב פעילות נשימתית, יציבה (posture) או תאוצה על ידי accelerometer. תוכנה ייחודית מסכמת את
הנתונים הללו ומספקת ערכי סף מאיימים לשיבושים בקצב הלב, פעילות גופנית, צריכת
האנרגיה בגוף והיציבות המטבולית (Fang וחב' ב-Front physiology משנת 2015). חברת Zephyr Technology המייצרת את המדבקות העוריות הללו טוענת בפרוספקט
משנת 2014 ש"מדבקות אלו יכולות למדוד חיים בכל מקום".

מערכות של מדבקות עוריות מגבירות את היְבילוּת (portability) של מערכות ניטור קיימות, ועשויות לספק אבחון מדויק יותר וטיפול
נאות יותר במספר רחב של מחלות. התועלת הפוטנציאלית של מדבקות עוריות אלו כוללת
זיהוי של נפילות, אירועי לב,  ופצעי לחץ.
תוצאות מדווחות של ECG, קצב הלב, ומדידות תאוצה מראות
מתאם טוב מאד עם מדידות של מדדים אלה המתבצעות במכשור קונבנציונאלי. אך גם כאן,
נתוני ביצועי מדבקות עוריות אלה מגיעים ממספר קטן של נבדקים בריאים באתרים מבוקרים
כמו מכוני כושר, ולכן יש סיכוי שאלה יעניקו הערכת ביצועים טובה יותר, בהשוואה לנתונים
המתקבלים מנבדקים פחות בריאים בסביבה פחות "ידידותית".

מערכות עוריות כאלו המקושרות למוקדי רפואיים עולות כ-1,500 דולר וגם
למדבקות עצמן עלות לא מבוטלת. "רעשי רקע" ופגמים (כמו לדוגמה בהצמדה לא
אופטימאלית של החיישן לעור), עלולים להתבטא באזעקות שווא תדירות, לדאגה מיותרת,
לביקורים בלתי מוצדקים במרפאות, ולעלויות כספיות. ניסוי אקראי של ניטור בזמן אמת
של משתנה פיזיולוגי יחיד (בעיה נשימתית בחולי ללב), מצא שהניטור היה כרוך במספר
הגדול פי-3 של ביקורי רופא , כמו גם במספר גדול משמעותית בהגעה לחדרי מיון בבתי
חולים (van
Veldhuisen וחב' ב-Circulation  משנת
2011). ניטור של מספר משתנים על ידי מדבקות

עוריות, עלול אף להחמיר את הבעיה של אזעקות שווא, דאגות שווא, ביקורי
רופא ובדיקות מיותרות.

סמנים למחלת אלצהיימר:
מספר ניכר של סמני דם נמצאו מבדילים בין חולי אלצהיימר לבין נבדקים
בריאים, ומנבאים את תחילת המחלה וקצב התקדמותה שנים רבות לפני הופעת התסמינים
הממשיים (Kiddle וחב' ב-Journal of Alzheimers Disease משנת 2014, ו-Weinstein ו-Seshadri ב-Alzheimer's Research & Therapy משנת 2014). 

קבוצת מחקר אחד טוענת שבדיקת דם חדשה זו יכולה לשקף באופן מדויק התפתחות של מחלת
אלצהיימר עד 10 שנים לפני הופעתה הקלינית (Dowling ב-Nanosomix משנת 2014).
ישנם דיווחים שסמני דם אלה הם בעלי רגישות של למעלה מ-95% לזיהוי המחלה, ורגישות
של מעל 90% לזיהויה בחלון זמן של 2-3 שנים (O'Bryant וחב' ב-Alzheimers & Demention משנת 2017, ו-Mapstone וחב' ב-Nature Medicine משנת 2014).
אך מסתבר שלא כל המעבדות הצליחו לחזור על הממצאים הללו. השונות בסמנים הביולוגיים
כללה assays שונים, כמו גם שינויים ברמת אותם סמנים
באותו נבדק לאורך זמן, הם סוגיות שעדיין מצפות להסברים. רבים מהטסטים הללו מפותחים
ועוברים תיקוף באותה אוכלוסייה, ולכן הם לוקים בחסר של תיקוף חיצוני.

נמשיך ונדון בסוגיית "הסכנה" שבעודף בדיקות קליניות אבחוניות במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.