האם מוצדקת הטענה שעודף בדיקות אבחוניות עלולות לגרום ליותר נזק מאשר תועלת? חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

ביצועי בדיקות דם אלו נבחנים לעתים תכופות ב-2 אוכלוסיות נפרדות:
הרגישות בין מטופלים עם מחלת אלצהיימר סמויה, כאשר התוצאות החיוביות הכזובות
מתבצעות באנשים בריאים לחלוטין, מה שמכניס העדפה (או דעה קדומה) להערכת הממצאים.
בנוסף, יש דיווחים ששיעורי התוצאות החיוביות-כזובות מגיעים ל-10-30%. גם נבדקים
המקבלים תוצאה אבחונית נכונה, עומדים בפני האתגר מה לעשות עם תוצאות חיוביות, שהרי
המחלה עדיין לא נתנה בהם אותותיה.
למרות שזיהוי מוקדם של אלצהיימר עשוי לסייע לנבדקים בתכנון והכנה לקראת השמים המתקדרים
מעליהם, ממצאים אלה עלולים לגרום להם מצב רגשי של ייאוש, סטיגמה, ואפליה. במצב של
חסר בהגדרות ברורות, הקלינאי עלול להתפתות להשתמש באותם סמנים ביולוגיים כמדד זהב
כמותי ואובייקטיבי, לאבחון המחלה (Coart וחב' ב-Journal of Alzheimers Disease משנת 2015).
אם אמנם נכון הדבר שסמני דם אלה עשויים לנבא מחלת אלצהיימר לפני הופעתה בפועל,
ניתן להתייחס אליהם כנגועים באבחון-יתר, שהרי בקבוצת הגיל האמורה יש להניח שרבים
מהמאובחנים ביתר ימותו ממחלות אחרות עוד לפני שאלצהיימר פרס עליהם את כנפיו
המאיימות.

מצב השוק הקליני לגבי הבדיקות העתידיות האמורות:
היצרנים של ארבעת המבחנים האבחוניים המוזכרים למעלה, נשמעים נלהבים
לגבי הנפח של השווקים הפוטנציאלים של טכנולוגיות אלו. חברת HealthTell רואה בגישת ה-immuno-signature שוק של למעלה מ-170
מיליון אנשים בארה"ב בלבד הלוקים במחלות נוירולוגיות, אוטו-אימוניות,
מטבוליות, אונקולוגיות וזיהומיות בהם החשיבות של גילוי מוקדם עצומה.
נראה שמשקיעים מסכימים להערכות אופטימיות אלו, שהרי חברה זו גייסה מהציבור 40
מיליון דולר לפיתוח ומסחור השיטה. גם בתחום בדיקות הנשימה ישנם מפתחים פוטנציאלים
אחדים, וחברתGrand
View Research  מערכיה שהשוק לשיטה זו יגיע בשנת 2024 עד כדי
11.3 מיליארד דולר.

חברת Qualcomm
Life גם כן רואה שוק גדול
לשיטות הניטור על בסיס מדבקות עוריות. לטענת חברה זו ישנם 300 מיליון אנשים
באירופה ובצפון אמריקה, ו-860 מיליון איש בעולם כולו עם לפחות מחלה כרונית אחת.
הם מעריכים ש-25% ממדגם זה יפיקו תועלת באופן מידי מגישת ההתקשרות דרך הגלאי
שבמדבקות אלו למוקדי חירום קליניים. גם יצרני הערכות למדידת סמני אלצהיימר בדם,
צופים מכירות נרחבות באוכלוסייה של בני-65 שנה ומעלה, מה שמייצג 45 מיליוני
אמריקאים, עם ערך שוק נוכחי של 3 מיליארדי דולרים בשנה.

אך אליה וקוץ בה: שיווק מוצלח של טסטים לאבחון מוקדם, עלול לייצר
במהירות משוב אופטימי מטעה. בדיקות קליניות מטבען מעודדות את הדרישה ליותר טסטים,
ללא כל קשר לשימושיות המעשית של  טסטים
אלה. זאת דעתם של Hofmann ו-Welch. ברמת האוכלוסייה, בדיקות
קליניות נוטות להגדיל את הנפח "המדומה" של מחלות ואי-סדירויות קליניות ,
ובה בעת מעודדות יותר דאגה ויותר בדיקות.

יתר בדיקות נוטות לזהות נבדקים עם תחלואות קלות או מתונות שאף לא חשים
בהן. נבדקים שתוצאות בדיקותיהם מתקבלות חיוביות באופן כזוב חשים לעתים תחושת
"סיפוק" שהרי הבדיקה "לא הייתה לשווא" (Hardesty וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2016).
הממצאים של תוצאה בלתי-סדירה גורמת לנבדקים לשדר משוב חיובי ביותר, שהרי הם יטופלו
כעת באופן ראוי שיסייע לבריאותם. באופן אירוני, אלה מהנבדקים שחוו כבר את הנזק
המשמעותי ביותר של בדיקות חיוביות כזובות בעברם, דווקא הם רואים עצמם בעלי מזל כמי
שבבדיקות חוזרות שוב התקבלה אצלם תוצאה חיובית, המסתברת בדיעבד ככזובה.

הדרך הנכונה למנוע את התופעה של שיטות ניטור ובדיקה קליניות שאינן
בהכרח משפרות את התמונה הקלינית, היא בכך ששיטות דיאגנוסטיות אלו תעבורנה הערכה
נוקשה על ידי חוקרים שבראש מעייניהם העניין הציבורי ולא העניין הכלכלי של תעשיית
הדיאגנוסטיקה שעוסקת ללא הרף בהערכות גודל השוק בשנים הקרובות, וקופתם התופחת.
החוקרים צריכים לנסות לענות על 3 שאלות:  ראשית, האם הטסט מנבא באופן אמין אירוע בריאותי
שיש לו משמעות אמיתית לנבדקים? שנית, האם סיכון בריאותי כלשהו לנבדקים עשוי להיות
מופחת על ידי פעולה קלינית יעילה? בסעיף זה יפלו רוב הטסטים החדשניים המוצעים (Siontis וחב' ב-Journal of Clinical Epidemiology משנת 2014), אך באשר לטסטים שלא יפלו בסעיף זה, השאלה השלישית היא
"מה יקרה למטופלים שאינם מפיקים תועלת מהבדיקות החדשניות המוצעות"? כדי
לענות על השאלה האחרונה מתחייב מעקב אחר אותם מקרים בהם תוצאות הבדיקות המוצעות
התבררו כתוצאות חיוביות-כזובות.

יצוין כאן בהדגשה שגם מחקרם של Siontis וחב' מצביע על כך שבדיקות חדשניות ב-153 נבדקים נכשלו לעתים
קרובות להניב שינויים ממשיים במצבם של הנבדקים. Hofmann ו-Welch סבורים שבסופו של דבר זהו
תפקידם של הקלינאים לשמש כגורם הממתן החשוב ביותר למניעת היצף של בדיקות חדשניות
על ידי חברות דיאגנוסטיות התאבות הישגים כספיים.
שני חוקרים אלה מפנים את הקוראים למאמר ותיק של Mold ו-Stein שהתפרסם בשנת 1986 ב-New England Journal of
Medicine בו נאמר שבכל מקרה שהרופא
מציע למטופלו לעבור בדיקה מסוימת, הוא חייב להסביר למטופל את משמעותה, יתרונותיה
וחסרונותיה, על מנת לשתף את המטופל בקבלת החלטות הנוגעות לגופו ולבריאותו שלו. עוד
מדגישים Hofmann ו-Welch שאין לעודד אנשים לכאורה
בריאים להתמסר לריטואל ההולך ומתפשט של ביצוע בדיקות עצמיות או אחרות שיש בהן
אלמנט מובהק של בדיקה עתידנית שיתרונותיה לא הוכחו סופית, והא הראייה שחלק
מטכנולוגיות אלה שהוזכרו בדברים שלמעלה לא אושרו עדיין על ידי ה-FDA.

שני בעלי הדברים המובאים כאן, טוענים בסיום מאמרם המצוטט ב-British Medical Journal, שהדיאגנוסטיקה הקלינית הייתה מכוונת באופן
מסורתי להתנהלות עם אנשים עם תסמינים קליניים, הכרוכים בסיכונים של ממש לבריאותו
ואף לחיין של הנבדק. במקרים אלה אין כל ספק שהתועלת לנבדק גדולה מהנזק האפשרי.
אך בדיקות וניטור לאורך זמן של אלה ללא התסמינים, הם בעלי ערך מוסף נמוך יותר
הדומה לנזק הפוטנציאלי שבעצם ביצועם. משפט הסיום של מאמרם מסתיים באלה המילים:
"We must
develop new diagnostic tests to tackle real health problems, not to generate
them"!

כמעט מיותר לציין שהחתום מטה לא רואה עין בעין עם Hofmann ו-Welch את כל הנושא הנכבד של טכנולוגיות דיאגנוסטיות חדשניות שהולכות
ומסתננות לעשייה הרפואית. ונתחיל אולי בסיפא של דברי שני האחרונים, מהם משתמע
לכאורה שחשוב לבדוק אנשים סימפטומטיים, ולא להטריד את מנוחתם של אלה שהם לכאורה
בריאים, והדגש הוא במילה לכאורה.
אינספור אנשים "לכאורה בריאים" שמעולם לא ראו רופא או בדקו עצמם קודם
לכן, שנפטרו לפתע מדום לב. לעתים זו הפרעת קצב, פרפורים חדריים או סתם עורקים
כליליים שהלכו ונסתמו ללא התרעות קודמות, ואף ללא תעוקת חזה, עד ליום הגורלי בו הם
פרשו מאיתנו.
ולא נזכיר פה את כל אלה החיים את חייהם עם לחץ-דם גבוה ביותר בלי שהם חשים בו, עד
לאירוע קטלני של שבץ מוחי. הבוז שרוחשים Hofmann ו-Welch לביצוע בדיקות סדיקות ותקופתיות "באנשים בריאים", עומד
בסתירה מובהקת לרעיון של מה שקרוי אצלנו "בדיקות סקר" המקיפות המתבצעות
אחת לשנתיים באנשים בעשור החמישי לחייהם ומעלה כדי לגלות גורם מאיים המקנן בגוף
"הלא תסמיני". 

זאת ועוד, ההתייחסות החשדנית של 2 חוקרים אלה לחדשניות שבבדיקות הסוּפּר-מודרניות,
אף היא אינה במקומה.
כאשר החלו לנוע על כבישים בסוף המאה ה-19 מכוניות נוסעים במהירות של 20 קמ"ש,
החלו גילדות העגלונים במסע נמרץ בציבור לביטול רוע הגזירה שהרי סכנת הדריסה של
מכוניות אלו לאלה המהלכים בכביש, גדולה מזו של סוסים רתומים לעגלות. אך מסתבר שאין
אפשרות לעצור את הקדמה, ופרט למספר עגלונים חובשי צילינדרים רומנטיים המסיעים
תיירים ברחבה של רחובות 59 והשדרה החמישית בניו-יורק בדרכם לסיור חביב בסנטרל
פארק, רובנו מעדיפים לנהוג במכוניות על אף הסכנה הטמונה בהן.

ועוד מלים אחדות בנושא ה"סכנה שבדיקות חדשניות עלולות לגרום
בקבלות תוצאת "false positive" המסבות לנבדק דאגה
מיותרת, ביצוע מיותר של בדיקות המשך לבירור הממצא "הכזוב", והוצאות כספיות
מיותרות. כאן ברשותכם ארצה לחזור נוסטלגית 25 שנה לאחור כדי לספר לכם על ניסיוני
האישי עם בדיקה חדשנית כזו.
בשנת 1992 השתתפתי בכינוס של ה-AACC שנערך אז במלבורן
שבאוסטרליה, בו הרציתי על בדיקה חדשנית שפותחה במעבדתי בתל-השומר לזיהוי מוקדם של
טרשת נפוצה, בדיקה שמעולם לא הרקיעה שחקים ולא זכתה להיכנס לשגרה הנירולוגית,
בהיותה מעט מסובכת לביצוע. אך לא על בדיקה זו ברצוני להתעכב. במהלך אותו כינוס
הזדמן לי להיכנס לדיון "שולחן עגול" בו תוארה בדיקה חדשנית לזיהוי התקף
לב, שהחלה להיות נהוגה בארה"ב בשנת 1988, והכוונה לבדיקת Troponin. קודם לכינוס זה, עלי להתוודות, לא הייתי מודע לבדיקה זו, אך
הנתונים שהוצגו באותו "שולחן עגול" נשמעו חשובים ואפילו מרתקים.

כאשר חזרתי ממלבורן ארצה, הזדרזתי לשבת ולכתוב סקירה על מה שהתפרסם
כבר על בדיקת Troponin, והגשתי את הסקירה לביטאון הרופאים הישראלי
"הרפואה" על מנת שתתפרסם בו.
הסקירה התפרסמה בראשית שנת 1993, וזכתה להיות בדיעבד המאמר הראשון על טרופונין
בעיתונות הרפואית כאן. אלא שמאז שנת 1993 השנים נקפו, והרציתי על הבדיקה הזו
בפורומים רפואיים כמו גם לסטודנטים לרפואה באוניברסיטת תל-אביב, אך לאכזבתי הבדיקה
זהו "לא התרוממה" ולא עוררה עניין של ממש. בניסיונותי לקדם את
הטרופונין, פניתי במכתבים למנהלי יחידות קרדיולוגיות בבתי חולים שונים, ואף כתבתי על החיוניות שלהם לזיהוי אוטם שריר לב ברגישות גבוהה למספר
מנהלי משרד הבריאות, במטרה לעשות לה נפשות, אך שוב ללא הועיל. הטענה הייתה, איך
לא, שעלות הבדיקה של דולרים אחדים הייתה גבוהה בהרבה מעלות הבדיקה ששלטה אז בכיפה
(מדידת האנזים CPK-MB) מספקת את הקלינאים. 

רק ב-1 בינואר 2004 יצא חוזר מנכ"ל של משרד הבריאות שחייב את כל בתי החולים
להכניס את בדיקת טרופונין כבדיקת קו-ראשון לאבחון התקף-לב.

אחת הטענות של קרדיולוגים שהושמעו באוזני תוך הסתייגות
"מרוככת" מתוצאות בדיקה זו, הייתה שהבדיקה "רגישה מדי" והיא
מסוגלת לחוש ב"אוֹטָמוֹן" זעיר של שריר הלב, שאין בו כדי לעורר חשש מיידי,
ואשר לא היה מתגלה בבדיקה המסורתית של CPK-MB, מה שייאלץ להשאיר את הנבדק
להשהיה בבית החולים למהלך הלילה כדי לעקוב אחרי שינויים אפשריים ברמת טרופונין, ויגרום
למצוקת מיטות אשפוז, ידאיג את החולה, ובמקרים רבים יתברר כ"אזעקת שווא".

ב-13 השנים שחלפו מאז הכנסת טרופונין לשגרת היחידות הקרדיולוגיות, כבר התפוגגה
ההסתייגות המתוארת של שיטה רגישה מדי, שהרי הרופאים מעדיפים בדיקות רגישות שתאבחנה
אירוע לבבי מינורי ככל שיהיה, ולא להיות מופתעים מרות, כאשר הנבדק שנשלח לביתו
לאחר קבלת תוצאות שליליות בבדיקת CPK-MB, יחזור למחרת היום לאותו
חדר מיון עם אוטם שהתפתח במרוצת הלילה, שעלול להיות קטלני. שהרי זאת ארצה לומר
לסיום הדברים: "עדיפה ברפואה תוצאה false-positive"" שתחייב בדיקות נוספות, על תוצאת "false negative" שתמנע מהרופא מידע חיוני, ומהנבדק את
הזכות לטיפול מיטבי"!  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.