חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם מה שאנו מגדירים ככולסטרול טוב הוא אכן טוב ללבנו? הניסויים קליניים עדיין בעיצומם!

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא. תל- השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


האיזון בין כולסטרול LDL ו- HDL, מה שאנו נוהגים לכנות “רע” ו”טוב”, בהתאמה, ואשר אנו נוהגים לשמור בנטילת שפע של תרופות, עלול לא להשפיע על סיכוני הלב, באופן המסורתי כל כך.


ידוע כבר שסטטינים המפחיתים רמת LDL, אינם ממלאים את משימתם בכל אחד מהצורכים אותם. לכן רופאים מבקשים להשלים את הטיפול בסטטינים עם אותן תרופות, דוגמת ניאצין או פיבראטים, המעלות את רמות הכולסטרול “הטוב” HDL.


אך ראיות חדשות מצביעות על כך שהעלאת כולסטרול – HDL בדם, אינה ניתנת לתרגום הכרחי של יתרונות קליניים למטופלים בהם. זו אמנם הסתירה הבלתי מובנת לעתים בין ההיפותזות על היות HDL מגן על הלב, והנתונים מניסויים תצפיתיים המסיעים לכאורה להיפותזות אלה, לבין הממצאים המתקבלים מניסויים קליניים אקראיים המהווים את סטנדרט הזהב של האפידמיולוגיה, שמטילים ספק ביתרונות אלה של העלאת רמת HDL.


 


הכישלון האחרון לתיאורית ה-HDL  המוגבר שטוב ללב, נרשם במאי 2011, כאשר ה-NHLBI או המכון האמריקני הלאומי לחקר הלב, הריאות והדם, החליט על הפסקה טרם-עת של הניסוי הקליני הידוע כ-AIM-HIGH.


בניסוי זה השתתפו 3,400 איש, אשר טופלו בניאצין בעל תכונות שחרור אטי הניתן יחד עם סטטין, והוא הופסק מוקדם מהמתוכנן כיון שתוצאות פרלימינריות הצביעו על כך שנטילת ניאצין (ויטמין B3) לא הפיקה כל יתרונות בנבדקים אלה. המסקנה המיידית של העומדים בראש הפרויקט הייתה “שמא היינו יותר מדי פשטניים במחשבה שהעלאת רמת HDL בכל דרך שהיא, תיתן את אותם יתרונות המתרחשים באופן פיזיולוגי ברמות גבוהות של HDL“.


שניים מהקרדיולוגים בכירים בארה”ב, Dan Rader מפילדלפיה ו-Michael Davisson, מנהל היחידה לקרדיולוגיה מניעתית באוניברסיטת שיקאגו, מתייחסים במידה רבה של אכזבה ואף הפתעה לתוצאות מחקר AIM-HIGH קצר הימים, כאשר שניהם היו סבורים שמשתתפי מחקר היו אמנם מתאימים מבחינת נתוניהם בקליניים למטרת המחקר, וכי תכנון המחקר נעשה בזהירות הנדרשת, באופן המגביר את התסכול מתוצאות הביניים שלו, ומעלה סוגיות לגבי היפותזת הכולסטרול HDL.


 


אם להוסיף לאי הוודאות בתחום זה, שבוע לפני שהופסק באיבו הניסוי הקודם, הוועדה המייעצת של ה-FDA הגיעה ב-19 במאי למסקנה “מרשיעה” על תרופה נוספת להעלאת רמות HDL.


ניסוי ACCORD הגיע למסקנה שתרופה ממשפחת הפיבראטים, fenofibrate, המשווקת על ידי חברת Abbott תחת שם המותג TriCor, לא הוסיפה יתרונות בהיותה מצורפת לטיפול בסטטינים במטופלים עם סוכרת.


ה-FDA המליץ פה אחד שחברת Abbott תחל ניסוי חדש עם תכשיר בשם Tripilix, שהוא התכשיר הפיבראטי היחיד כרגע המאושר לשימוש משולב עם סטטינים. יתרה מכך, ה-FDA המליץ שהניסוי המיועד יהיה מבוסס על התוצאות הקליניות, ולא רק על השינויים ברמות טריגליצרידים או HDL במטופלים.    


 


נראה שוועדות הייעוץ של ה-FDA מתחילות להקשיח מעט את הגישה שהייתה מקובלת בעבר, ועל פי אחד מבכירי היועצים של רשות זו, Eric Colman, בהתבוננות העתידית על תכשירים להעלאת רמת HDL, הדגש יהיה שתכשירים אלה יצטרכו להוכיח יתרונות במניעת מחלת לב, לפני שיקבלו את ברכת ה-FDA כתרופה מאושרת לשימוש, ולא רק להסתפק בנתונים שהתרופה מעלה רמת HDL.  


 


חוקר מחלות קרדיו-וסקולאריות מבוסטון, Christopher Cannon, מביע תקווה ששתי תרופות חדשות הנבחנות בימים אלה, dalcetrapib (תוצרת חברת Hoffamn-LaRoche השוויצרית), ו-anacetrapib (תוצרת חברת Merck מניו-ג’רסי), כן יתנו תוצאות קליניות משופרות.


שתי תכשירים אלה פועלים כמעכבים של CETP או cholesteryl ester transfer protein, שהוא החלבון בפלזמה המעודד טרנספורט של כולסטרול-אסטר ושל טריגליצרידים בין הליפופרוטאינים השונים.


CETP אוסף טריגליצרידים מ-VLDL או מ-LDL, ומחליף אותם בכולסטרול-אסטר אותו הוא קולט מ-HDL, והיפוכו של תהליך. כלומר CETP נושא כולסטרול מן העורקים חזרה לכבד, אך הוא גם נושא כולסטרול חזרה ל-LDL כחלק ממעגל מורכב שתפקידו, כנראה, לשמור על ריכוז ופיזור מסוים של כולסטרול.


מטבע הדברים, המחשבה הייתה שחסימת פעילותו של CETP ותהליך העברת כולסטרול מ- HDL ל- LDL, תְשמֵר את הכולסטרול ב- HDL ותפחית באופן יחסי את רמת ה-LDL .


 


בניסויphase II  שהסתיים במחצית 2010, נמצא שבאלה במדגם שטופלו ב-anacetrapib רמת HDL הוכפלה, כאשר רק 3.3% מהם לקו בהתקפי לב, אירועים מוחיים או קרדיו-וסקולאריים אחרים. לעומתם, 5.3% מאלה בקבוצת הפלצבו לקו באירועים האחרונים.


אלה כאמור נתונים פרלימינריים. למעשה כבר באוקטובר 2007 דיווחה Merck על תוצאות ניסוי ב-anacetrapib שנמשך 8 שבועות, והביא לירידה ברמת LDL ועלייה משמעותית מאוד ברמת HDL: העליות הנצפות ב-HDL היו של 44%, 86%, 139% ו-133% במינוני תרופה של 10 מיליגרם, 40 מיליגרם, 150 מיליגרם ו-300 מיליגרם, בהתאמה.


בעקבות התוצאות המעודדות של phase II, החלה חברת Merck בשנת 2009 ניסוי phase III, שנועד לבדוק את השפעת התרופה על רמות LDL, HDL, על בטיחות התרופה ועל התרחשות אירועים קרדיו-וסקולאריים. שם הקוד של הניסוי היה  DEFINE, או Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib .


תוצאות מוקדמות של DEFINE הוצגו ב-17 בנובמבר 2010 בכינוס של ה-AHA: במינון של 100 מ”ג,LDL  פחת ב-36%, בעוד ש-HDL עלה ב-138%. לחץ הדם הסיסטולי לא עלה, ולא נרשמה כל עליה באירועים קרדיו-וסקולאריים. מעקב של שנתיים אמור להיות מושלם בדצמבר 2012.


 


בינתיים ממתינים חוקרים רבים לניסויים עם תוצאות משופרות יותר לגבי תפקוד HDL, כדי להעריך איזה מתרופות אלה תהיה מוצלחת בקליניקה.


בינואר 2011, דיווחו Rader וקבוצתו בכתב העת New England Journal of Medicine על מדידת היכולת של  HDL לקלוט כולסטרול ממקרופאגים עמוסים בליפידים: ככל שיכולת הייתה גדולה יותר, כך גם נחלש תהליך טרשת העורקים.


בשנת 2011 דיווח Alan Tall איש אוניברסיטת קולומביה, על גישה דומה בה נמצא שטיפול ב-anacetrapib היה עדיף על טיפול בניאצין להגברת יכולת זו של חלקיקי HDL לקלוט כולסטרול.


נתונים נוספים של Alan Tall שעדיין לא פורסמו, מעידים על כך שגם תרופה נוספת הנמצאת כיום בניסויי הערכה, dalcetrapib, היא בעלת השפעה חיובית יותר מזו של ניאצין על יכולת קליטת כולסטרול על ידי חלקיקי HDL.   


אכן, dalcetrapib, אף הוא מעכב של CETP, הוכח בניסויים מקדימים שנמשכו 24 שבועות שהוא מעלה רמות HDL, ועד שנת 2010 הוכח ב-5 ניסויים של phase II שלא נרשמה בהם עלייה ברמת לחץ הדם כפי שנמצא בזמנו עם torcetrapib, מעכב CETP שפותח בשעתו על ידי חברת Pfizer, ואשר ניסויי phase III  שלו הופסקו על ידי ה-FDA כיוון שמתן תכשיר זה בשילוב עם atorvastatin הגביר שיעור התמותה, כנראה בשל עליה בלחץ הדם.


אמנם, תוצאות  phase IIb של ניסוי dal-VESSEL הראו ש-dalcetrapib לא פגע בפעילות האנדותל ואף לא העלה את לחץ הדם, במטופלים בסיכון למחלת עורקים כליליים.


 


ניסויdal-VESSEL  תוכנן כניסוי אקראי, כפול-סמיות, ומבוקר עם פלצבו, בטו השתתפו 476 מטופלים עם מחלת לב כלילית, און עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים, שרמת כולסטרול-HDL  בדמם הייתה נמוכה מ-50 מיליגרם לדציליטר. המטופלים קיבלו מדי יום 600 מיליגרם תרופה או פלצבו, בנוסף לטיפולים האחרים שהם קיבלו. המשתתפים בניסוי זה טופלו למשך 36 שבועות.


 


תוצאות ניסוי dal-VESSEL הראו ש-dalcetrapib הפחית פעילות CETP בערך ב-50%, והעלה רמת כולסטרול-HDL ב-31%. לא נרשמו במהלך הניסוי בעיות בטיחות, ומספר האירועים הוסקולאריים שנרשמו היה 11 בזרוע של המטופלים בתרופה, ו-12 בזרוע הפלצבו.


נראה שתרופה אחרונה זו מעלה רמת HDL על ידי שהיא משפיעה על פעילות CETP בדרך שונה מזו של מעכבי CETP אחרים. ההשערה היא שגם dalcetrapib מביאה להרחקת כולסטרול מרבדים טרשתיים בבני-אדם, ובכך עשויה להפחית את מספר האירועים הקרדיו-וסקולאריים.


 


תוצאות ניסוי phase IIb עם dalcetrapib נתנו תוצאות מבטיחות: בדיקותPET/CT  שבוצעו לאחר 6 חודשי טיפול לא הראו השפעות דלקתיות או התקדמות של הרובד הטרשתי, שבוצעה בעזרת MRI לאחר 12 חודשים.


בנוסף אין ראיות לכך ש-dalcetrapib משפיע על לחץ הדם. הכל ממתינים לראות את הממצאים הקליניים שיתפרסמו בשנת 2013.


 


נראה שעדיין לא הגענו למיצוי מלא של הידע לגבי היתרונות בהעלאת רמת הכולסטרול הטוב HDL. לאחר הניסויים עם ניאצין ואפילו עם torcetrapib, מסתמן ש-anacetrapib ו-dalcetrapib עשויים לתת תוצאות קליניות משופרות, מה שיחזק את הביטחון –HDL מכונה בצדק “כולסטרול טוב”.


 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים