האם יש תרופות חדישות עם בשורה של ממש במלחמה בסרטן? חלק ב`
האם יש תרופות חדישות עם בשורה של ממש במלחמה בסרטן?
חלק ב` – לחץ כאן לקריאת חלק א`
מאת: פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
השלב הנוכחי בסאגה בת עשרות השנים של ייצור תרופות למחלת הסרטן מתמקד בתרופות "חכמות" המונְחות (targeted) כנגד מולקולות החיוניות באופן ייחודי לתאי הסרטן.
בעוד שהגישות הכימותרפית וההורמונלית שהיו בבסיס הטיפולים התרופתיים בסרטן עד כה, פגעו בגידול הסרטני באופן מועדף אך גם גרמו לתופעות לוואי רב-מערכתיות באופן שגם רקמות בריאות ניזוקו, התרופות האנטי-סרטניות המתוכננות כעת אמורות להתביית ולפגוע רק בתאים הסרטניים.
עקרון הפגיעה הסלקטיבית בתאים ממאירים מתבסס על ידע שנרכש מאמצע שנות
ה- 80 בדבר מנגנוני ההתרבות של תאים סרטניים, והגורמים המסייעים לממאירות: לעתים גורמים תוך תאיים כמו אונקוגנים למשל, ולעומתם מולקולות חוץ-תאיות המסייעות לתהליך הסרטני, כמו למשל פקטורֵי גדילה והתרבות (growth factors) הנקשרים לקולטנים על פני תאים סרטניים ומשגרים איתותים (signals) לגרעין התא להגביר את קצב חלוקת התאים הסרטניים ושגשוגם.
לעתים אף מדובר בחומרים המופרשים בהשראת התאים הסרטניים באזור הופעת הגידול הראשוני, המשרים יצירת מארג של כלי-דם יש מאין, ומסתבר ששפיעת דם והחומרים החיוניים המועברים דרכו מזינים את התאים הסרטניים ומסייעים להם לפרוץ ולהתפשט בתחילת התהליך הממאיר ליצירת גרורות, השלב המתקדם בו עושים תאי הסרטן דרכם לאיברים מרוחקים.
כדאי להקדיש תשומת-לב לאחד המושגים המרתקים בהבנת יצירת הגרורות.
הכוונה לאנגיוגניות (angiogenesis) או התהוות של כלי דם חדשים. אם יש תחום חדש בביולוגיה וברפואה שניתן לייחס אותו לאדם יחיד ולגאוניותו, ויש מעט מאוד תחומים כאלה, זו האנגיוגניות.
ואמנם, לפני למעלה מ- 30 שנה החלו להופיע פרסומים של יהודה פולקמן, רופא מהמרכז הרפואי של הרווארד בבוסטון, שהציע מנגנון המסביר את החיוניות הרבה של רשת כלי דם העוטפת ומזינה את תאי הסרטן בהיותם עדיין מרוכזים באזור התהוות הגידול הראשוני. האיש הקדים את דורו, ואמנם משך 15 שנה הייתה מעבדתו היחידה שפרסמה בנושא, והרעיון הבלתי מוכר עד אז נחל אדישות ואי התייחסות. כמו שקורה מדי פעם במדע, ממצא שיש בו פריצת דרך, דרכו לא תמיד נכוחה בראשיתה. היום הכל כבר מכירים בחשיבות של האנגיוגניות, ופולקמן אף בודד את החלבון האחראי לתהליך, ושמו כצפוי angiogenin.
כיון שהוכרה החיוניות הרבה של האנגיוגניות בראשית תהליך הממאירות, שוקדים כעת על לפחות 40 תרופות וחומרים אנטי-אנגיוגניים המכוונים למנוע יצירת כלי דם חדשים, ואינם מכוונים באופן ישיר כנגד התא הסרטני. לגישה זו שני יתרונות:
א. הדבר מפחית את האפשרות שתאים סרטניים ייפתחו עמידות גנטית כנגד התרופה; ב. העיכוב של התהליך האנגיוגני עשוי להיות יעיל כנגד מגוון רחב שלך סוגי סרטן, שכולם מסתייעים באנגיוגניות לפלס דרכם מאתר הגידול הראשוני.
לפחות שליש מהתרופות הנמצאות היום בפיתוח, מכוונות כנגד פפטיד המהווה גורם גידול הפועל על האנדותל של המערכת הואסקולרית, דהיינו השכבה הפנימית של דופן כלי הדם הבאה במגע עם הדם. כיון שגורם גידול זה משפיע על יצירת שכבת אנדותל חדשה בשעת היווצרות כלי-דם חדשים, הוא חיוני ביותר לאנגיוגניות.
גורם גידול זה ידוע כ- VEGF) vascular endothelial growth factor), ולפעולתו הוא נקשר לקולטן שלו על פני האנדותל הידוע כ- VEGF-receptor-2. כדי למנוע את פעולת VEGF בהקשרו לקולטן שלו, חברת Pharmacia השבדית פיתחה את החומר Semaxanib, שנתן תוצאות מבטיחות ביותר במניעת התפשטות של גידולים שונים בחולדות.
כאשר אושר חומר זה לניסויים בבני אדם, הוא נוסה בעת ובעונה אחת על ידי 2 קבוצות מחקר בחולים עם סרטן המעי הגס בשלב גרורתי. חלק מהחולים טופלו בגישה כימותרפית עם קוקטיל של התרופות fluorouracil ו-leucovorin, וקבוצה אחרת טופלה במקביל בנוסף ל-2 תרופות אלה גם בחומר Semaxanib. ממצאי 2 קבוצות אלה שהתפרסמו בשנים 2000-2001 מצביעות על הארכה משמעותית של תוחלת החיים של החולים בממוצע ב- 23 חודשים. כשמדובר בניסוי ראשוני (pilot) בתחום יישום תרופה חדשה בבני-אדם, הארכת החיים כמעט בשנתיים היא הישג מרשים.
ענק הביוטכנולוגיה Genentech יצא אף הוא לפני כשנתיים עם תרופה בשם Avastin המכוונת אף היא כנגד פקטור הגידול VEGF, אך בחודש ספטמבר 2002 נאלצה החברה לסכם באכזבה סדרת ניסויים בחולות סרטן שד שטופלו ב- Avastin במשולב
עם כימותרפיה סטנדרטית. לא הייתה כל הארכה בתוחלת החיים של חולות אלה.
עדיין נמצאים בעיצומם ניסויי Avastin בחולי סרטן המעי הגס. אם ניתן למצוא נחמה בכישלון ובאכזבה זמניים על כי התרופה האחרונה, המכוונת לשיבוש האנגיוגניות לא הניבה את הפירות המקווים, נמצא אותה בהכרה שהאויב הסרטני חמקמק וערמומי, אך שיטותיו הולכות ונחשפות.
האם תבוא הישועה מ- Gleevec ?, תרופת "הדור החדש" שמפיחה כרגע את התקווה הרבה ביותר, היא Gleevec של ענק התרופות השוויצרי Novartis, שתוכננה לטפל בחולים עם CML) chronic myeloid leukemia). היא זכתה לאישור רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) במאי 2001, ובניסויים שנערכו עד כה היא הביאה כמעט 100% מהמטופלים להפוגה במהלך המחלה (remission), בלי תופעות לוואי מייסרות המוכרת מכימותרפיה.
Gleevec הפך בן-לילה לחביבם של אלה המצדדים בתרופות "חכמות" נגד סרטן, שכן הוא משדר הוכחה לעקרון של התבייתות התרופה על מרכיב או מנגנון מוליקולרי שביסוד סוג מסויים של סרטן, והשבתתו. אך מסתבר שכנראה לא רבים ייהנו מיתרונותיו של Gleevec. תרופה זו תוקפת סוג נדיר יחסית של סרטן הנובע מפגם מוליקולרי. לצערנו סוגי הסרטן השכיחים יותר כמו אלה של השד, המעי הגס והריאות הרבה יותר מסובכים מבחינה מולקולרית. ולכן ככל שרבים יותר הפגמים המולקולריים בסוג סרטן מסוים, הניטרול התרופתי של אחד מהם עלול לא להספיק להשמדת הגידול.
המחלה הסרטנית CML אידיאלית מבחינת הריפוי המונחה (targeted therapy). מסתבר שבכל החולים עם CML ובערך ברבע מהחולים הבוגרים עם סוג אחר של לאוקמיה הידוע כ- ALL) acute lymphoblastic leukemia) נמצא חלבון הקרוי bcr/abl הפועל למעשה כאנזים tyrosine kinase.
כיוון שחלבון/אנזים זה מספיק בעצמו להשרות התפתחות לאוקמיה הוא הפך למועמד ראוי כמטרה לטיפול או פגיעה תרופתית ממוקדת. אגב, bcr/abl נוצר כתוצאה משחלוף
(translocation) של חומר גנטי שעבר בין כרומוזום 9 וכרומוזום 22 והביא לאיחוי
(fusion) של 2 הגנים האחראיים ליצירת החלבונים abl ו-bcr ליצירת בן הכלאיים bcr/abl. שחלוף החומר הגנטי האמור מביא ליצירת "כרומוזום פילדלפיה" , שהוא סמן מוכר של מחלת CML.
התרופה Gleevec היא למעשה חומר בעל משקל מולקולרי קטן, המעכב את פעילות האנזים טירוזין קינאזה של bcr/abl, ובנוסף מעכב את פעילות האנזים הזה הקשורה למולקולה חיונית מאוד אחרת המוכרת כ- c-kit, שהיא למעשה הקולטן של גורם גידול חשוב אחר הפועל במח העצם וידוע כ-stem cell factor
הפעולה הברוכה של Gleevec היא בעכבו את הטירוזין קינאזה ובכך הוא מונע את האיתות (signal) המביא לשגשוג פרוע של תאי דם ומונע במקביל את מנגנוני הבקרה המביאים למותם של תאים אלה. פעולת Gleevec מונעת הארכה בלתי מוגבלת בזמן של מחזור חיי התאים הסרטניים.
המחשבה הייתה שאם תמצא דרך לפגוע ולשבש פעולת החלבון bcr/abl, הדם ההיקפי ומח העצם של החולים ב-CML ינוקו מהתאים הלאוקמיים הממאירים. המחשבה הזאת הוכיחה עצמה עם Gleevev שעבר את שלבי הניסוי והאישור על ידי ה-FDA בזמן שיא של 3 שנים בלבד. על ידי הפגיעה המכוונת בחלבון בודד זה (bcr/abl) ניתן היה להכניס כ- 96% (!!) מכלל החולים ב-CML להפוגה במהלך המחלה. כל החולים האלה לא הגיבו קודם לכן לפעילות אינטרפרון שנוסה ללא הצלחה. רק 9% מכלל המטופלים ב- Gleevec חזרו למהלך מחודש של המחלה (relapse), מקץ 18 חודשי מעקב.
Gleevec נמצא יעיל ביותר כנגד CML בחולים בשלה הכרוני המוקדם של המחלה, ואילו בחולים עם במשבר של יצירת תאי אב מייאלואידיים התגובה החיובית נמצאה בכ-52% מהם, אם כי רובם של האחרונים (78%) עברו relapse תוך שנה מתחילת הטיפול. הכשלון היחסי של פעולת Gleevec בחולים האחרונים נבע מריבוי מוטציות נקודתיות בגן ל bcr/abl, או כתוצאה מביטוי-יתר של האנזים טירוזין קינאזה שנגרמים לעתים בשלב מתקדם יותר המחלה, מה שמפחית את היעילות של פעולת Gleevec. נראה אם כן שלהבא יתחילו להשתמש ב- Gleevec בשלב מוקדם עד כמה שאפשר של סוגי סרטן אחרים.
הצלחת Gleevec בטיפול ב- CML, הביאה עד מהרה לשימוש בו בטיפול בחולים עם גידולים של מערכת העיכול (GIST), בהם המשרן של המחלה היא מוטציה בגן המקודד ל- c-kit. בשנת 2002 נתן FDA אישור לטיפול ב- Gleevec בחולים בשלב מתקדם של GIST וכעת לא נותר אלא לצפות בהשפעתו על סוג גידול זה.
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
