האם יש תרופות חדישות במלחמה בסרטן ? חלק א`
האם יש תרופות חדישות עם בשורה של ממש במלחמה בסרטן ? חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע – מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר. החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
המאבק הטיפולי-תרופתי במחלת הסרטן, נראה על פניו כמאמץ סיזיפי, בגלגול סלע אל ראש הר תלול הנידון כמעט מראש לכישלון. ואמנם הציניקנים וחוזי השחורות, יצטטו אינספור "תרופות לסרטן" שעלו לתודעה הציבורית משך עשרות שנים, וכותרות אופטימיות על פריצת דרך זו או אחרת בטיפול האונקולוגי, אך בהמשך ההתלהבות שככה מעט.
היום אנו ניצבים בראשיתה של תקופה חדשה בתכנון, ובייצור של תרופות אנטי-סרטניות של ה"דור החדש" שעקרון הפעולה שלהן שונה מזה של רוב התרופות בכימותרפיה המקובלת עד כה.
ממש בקצרה נזכיר כאן מספר תרופות המלוות אותנו בעשרות השנים האחרונות כגון אדריאמיצין, וחרדל חנקני, 5- פלורו-אורציל, וציס-פלטינום, ו 6- מרקפטו-פורין,
וסיט-אראבין, ווינקריסטין, ומֶתוטרֶקסט, ו-BiCNU, ואינטרפרון.
זו בהחלט רשימה חלקית, וכל אלה תרופות אנטי-מטבוליות וציטו-טוקסיות רב-מערכתיות שמנגנון פעולתן דומה בעיקרון: כולן פוגעות במטבוליזם ובקצב ההתחלקות של חומצת הגרעין DNA, ובכך בולמות את יכולת התאים להתחלק. כיון שתאים סרטניים ממאירים נחשבים לתאים בעלי קצב חלוקות מוגבר, לעתים עד מאוד, בהשוואה לתאים בריאים שבסביבתם, יגרום עיכוב חלוקת התאים לנזק סלקטיבי בעיקר לתאים הסרטניים, ולפגיעה פחותה אם בכלל בתאים נורמלים שלחלקם קצב חלוקה והתרבות קטנים ביותר.
אך למרות עקרון "הנזק הסלקטיבי", הכל מכירים את תופעות הלוואי הנלוות לטיפולים כימותרפיים, מעבר לבחילה וההקאות ונשירת השיער והפריחה העורית. מדובר לעתים קרובות בנזק לשריר הלב ובשטפי דם פנימיים ובפגיעה ביצירת הזרע לעתים עד כדי עקרות בלתי הפיכה, והִתְכייבות של רקמות ריריות ופגיעה בתפקודי כליה ופגיעה בעצבים היקפיים ומיעוט יצירת כדוריות דם לבנות ותסיות ומה שמשותף כמעט לכל התרופות הציטו-טוקסיות, דיכוי במח העצם של יצירת התאים המייאלואידים. מכאן, שלמרות הפגיעה היותר אנושה בתאים הסרטניים, לא ניתן למנוע השפעת הטיפול הכימותרפי על תאים ומערכות בלתי סרטניות, מעצם היות התרופה המוזרקת או ניתנת בעירוי זמינה אף לרקמות בריאות.
בחינה רטרוספקטיבית של ההתפתחות המחקרית-טיפולית בסרטן, מעלה את הטיפול ההורמונלי שהחל מתבסס בתחילת שנות ה- 70 בעיקר בטיפול בסרטן השד. ואמנם שאת זו היא מן המשמעותיות והקשות בהיבט הרב-אוכלוסייתי. מדי שנה מתגלים 162 אלף מקרים חדשים של סרטן השד בארה"ב, ובישראל על פי נתוני השנים האחרונות, מדי שנה 3,800 נשים מתווספות למשפחה גדולה, מודאגת ועצובה זו של חולות סרטן שד לצורותיו.
היחס בין מספרי המקרים החדשים מדי שנה בין ארה"ב וישראל, משקף בדיוק נמרץ את היחס בין גודל שתי האוכלוסיות האמורות, פי- 43, והדבר משקף "סדר עולמי" מקפיא דם בדיוקו. משמע קיימים חוקים גנטיים, והשפעות סביבתיות, וגורמי סיכון הפרוסים במידה שווה על פני העולם כולו. אם להתייחס להצלחה הטיפולית בסוג סרטן זה, הן בטכנולוגיות הגילוי המוקדם וכמובן בטיפול התרופתי או ההקרנתי, הנתונים רחוקים מלהשביע רצון.
בארה"ב נפטרות מדי שנה כ- 43 אלף נשים מסרטן השד, או כרבע ממספר המקרים המתווספים מדי שנה למאגר החולות במחלה. למרות כל ההתקדמות בהבנת המחלה בעשורים האחרונים, עדיין ב- 45 עד 50% מהנשים עם סרטן השד, מתפתחים גידולי-שד עיקשים המגלים עמידות לטיפול התרופתי.
נראה אמנם שהגישה של טיפול הורמונלי בסרטן השד, מהווה חידוש אסטרטגי כאשר לא נמצאה עדיין התרופה האולטימטיבית בטיפול הכימותרפי הרווח. ויש אכן סוגי שאתות שד שהתפתחותם מסתייעת כתגובה להורמוני המין הנשיים הטבעיים כאסטרוגן ופרוג`סטרון.
מניעת הנגישות של הורמונים טבעיים אלה לשאת או התקשרותם אליה, מעכבת את התפתחותה ולעתים אף את הישנות המחלה. מניעת הגעת האסטרוגן וקישורו לשאת, מושגים בין היתר על ידי חסימת הקולטנים (receptors) של ההורמון הטבעי על ידי הורמון חלופי כגון Tamoxifen וזאת כאמור באותם גידולי שד המראים רגישות ותגובה לאסטרוגנים. מאוחר יותר פותחה נגזרת תרופתית מעט שונה, רלוקסיפן, המסוגלת אף היא לחסום את השפעת האסטרוגן על רקמת השד.
טמוקסיפן מקובל כטיפול בסרטן שד בשלב מתקדם או אף להקטנת הסיכון להישנות המחלה. נמצא שנשים הנמצאות בדרגת סיכון גבוהה בהתבסס על נתוני המוטציה הגנטית בגן BRCA, מפתחות פחות את סרטן השד אם הם נוטלות טמוקסיפן, וזאת בתנאי שהם נושאות את הגן BRCA2, לעומת זאת לא תהיה השפעה לטמוקסיפן או לרלוקסיפן אם הגנוטיפ שלהן הוא BRCA1. כמובן, שככל טיפול הורמונלי אחר, יש להישמר ולבחון תופעות לוואי אפשריות. טמוקסיפן למשל, עלול לפעול כחרב פיפיות, יש בשימוש בו סיכון מוגבר ליצירת סרטן רירית הרחם (אנדומטריום).
אך נראה שכמעט 30 שנה מאז החל טמוקסיפן לשלוט בתחום הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד, חלו בשנים האחרונות התפתחויות מרשימות בתחום זה. הופיעו מה שמכונה מעכבי "הדור השלישי" של האנזים aromatase האחראי בגוף האישה לסינטזה של אסטרוגנים מחומרי המוצא שלהם, האנדרוגנים.
חלק התרופות החדשות שנזכיר כאן, anastrozole, letrozole וכן exemastane מסוגלים להוריד את ריכוז האסטרוגנים בדמם של נשים בגיל של חדלון הווסת (postmenopausal) עד לרמות נמוכות ביותר. בנשים צעירות יותר טיפול בתרופות אלה יותר בעייתי, והוא אינו מומלץ בנשים ששחלותיהם פעילות. נמצא שבמחלה מתקדמת של סרטן השד, שלושת התרופות האחרונות יותר יעילות מ-megestrol acetate בטיפול של ה"קו-השני" לאחר טיפול ראשוני בטמוקסיפן. חשוב עוד יותר שתוצאות טיפוליות בלמעלה מ- 1500 נשים בשנתיים האחרונות מצביעות על כך שבנשים שחדל אורְחן letrozole ואף anastrozole עדיפים על טמוקסיפן בטיפול של הקו-הראשון.
הסתבר שטיפול קדם-ניתוחי בletrozole- משך 4 חודשים בנשים שחדל-אורחן עם שאתות שד גדולות, הביא לנסיגה רבה יותר של השאת בהשוואה לטמוקסיפן וסיכוי טוב יותר בניתוח שימור השד בהמשך. מעניין מאוד שהצלחת הטיפול הזה ב-letrozole הייתה גבוהה בהרבה אצל אותן נשים בהם הגידול הסרטני הכיל על פניו כמות גבוהה של הקולטנים לחלבון המשמש כגורם גידול אפידרמלי (epidermal growth factor), שהוא גורם חשוב ביותר אליו עוד נחזור בהמשך הדברים. לפחות עשרה מחקרים במרכזים רפואיים בעולם נערכים בעצם הימים האלה, בתחום המבטיח הזה של תרופות ממשפחת מעכבי האנזים aromatase, בעיקר בהשוואת יעילות הטיפול לזו של טמוקסיפן.
מה שמסתמן כבר בשלב זה של הערכת תרופות חדשות אלה, שבנשים בהם סרטן השד מגיב ומושפע מאסטרוגן ומפרוג`סטרון הטיפול ב-anastrozole מניב מספר יתרונות מובהקים: הוא כרוך בפחות מקרים של הופעת סרטן רירית הרחם, פחות ארועים של תסחיפי קרישי-דם, ופחות מורגשות התופעות הנילוות לטיפול בטמוקסיפן כגלי-חום, השמנה או דימום מהנרתיק. יתרון נוסף בשימוש ב-anastrozole הוא בשכיחות הנמוכה משמעותית (30%) של הופעת גידולים בשד הנגדית הבריאה בהשוואה לטיפול בטמוקסיפן. יצוין שהממצאים עם מעכבי aromatase מבטיחים אך נמצאים בראשיתם. חלפו רק כ- 3 שנים מאז הוחל השימוש הניסויי בהם, ומקובל בתחום רגיש זה של תרפיה סרטנית להעריך את השפעות התרופה מקץ 5 שנים. שהרי תמיד צריך לזכור שטיפול הורמונלי מסוג זה מפחית באופן דרסטי את רמת האסטרוגנים בגוף. הוא עשוי אמנם לחולל נפלאות כנגד הגידול הסרטני, אך עלולות להיות לו השפעות לוואי ארוכות-טווח על המטבוליזם של העצם, שומני הפלסמה והתפקוד המוחי הקוגניטיבי.
נזכיר שבנשים צעירות יותר הלוקות בסרטן השד, יש תוצאות מבטיחות ראשוניות בשימוש באנאלוגים של ההורמון החשובLHRH (luteinizing-hormone releasing-hormone) .שני אנאלוגים כאלה, buserelin ו-goserelin בטיפול משולב עם טמוקסיפן, מביאים לתגובה טיפולית מיידית טובה יותר ולתקופות הישרדות ארוכות יותר. כדאי להזכיר עוד טיפול הורמונלי חדשני בחומר Fulvestrant. גם הוא חומר אנטי-אסטרוגני, אשר בניגוד לטמוקסיפן הוא מפחית את התבטאות של הקולטנים לאסטרוגן (down-regulation) והשפעתו יעילה באותם מקרים בהם הטיפול הראשוני בטמוקסיפן נכשל.
בפרק הבא נדון במשפחת התרופות המודרניות ביותר בתחום הטיפול במחלת הסרטן, המכוונות באופן סגולי כנגד מנגנוני התרבות ושגשוג של תאים סרטניים, ולכן אין בהם כדי להביא לתופעות לוואי מזיקות למערכות הגוף הבריאות.
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
