חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם יש עדיין סדקים לא מוסברים במיתוס של כולסטרול כאויב הגדול של כלי הדם?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


Gordon Tomkins, האנדוקרינולוג האמריקאי הידוע, התבטא פעם-אולי בחיוך-ש”אם אתה חי מספיק שנים, אתה עלול להיווכח שתיאוריות רבות במחקר הביו-רפואי שגדלת עליהן, ופעלת על פיהן, אינן תמיד נכונות באופן מוחלט, בלשון המעטה”.


דברים אלה לא אחת מוכיחים את עצמם, כי מדע הביולוגיה מבוסס ברבים מעקרונותיו על הסתברות גבוהה, ועל תיאוריות מפתות, שחולשתן בכך שהן תמיד מבטאות את הידוע בזמן הנתון, אך אינן מחוסנות בפני עובדות המתגלות מאוחר יותר. לכן, אנו מגלים כל יום מחדש את סוד קיומנו.


 


ועם מוטו שכזה אין הולם יותר מאשר דיון מעט עוקצני על מיתוסים אחדים הקשורים לכולסטרול, אותה מולקולה קולוסאלית, שחיים ומוות בידיה.


וכשמעלים לדיון את כולסטרול, אי אפשר להימנע מליבון התיאוריה והתרומה של שני חוקרים, שאף זכו בשנת 1985 לפרס נובל ברפואה על “תרומתם להבנת המטבוליזם של כולסטרול”, Joseph Goldstein ו-Michael Brown, מאוניברסיטת טקסס.


אכן, שני מדענים אלה שפעלו בצוותא באותה מעבדה עצמה, השפיעו באופן מובהק ודומיננטי על הבנתנו את תפקיד כולסטרול בבריאות מלאה אך גם בתחלואה קשה, והיו אלה מחקריהם על תפקידו השלילי של כולסטרול-LDL “הרע”, שהביאו להולדת משפחת הסטטינים, שכבר ניצבת שנים אחדות בראש רשימת התרופות הנמכרות בעולם.


 


בשנת 1996 כתבו Goldstein  ו-Brown מאמר מערכת לכתב העת החשוב Science, תחת הכותרת:  Heart attacks: Gone with the century?”” ובתרגום הוגן: “התקפי לב: האם יחלפו עם חלוף המאה ה-20?”


כלומר, שני ליפידולוגים אלה הביעו משאלת לב ואולי אמונה, שכעת כשאנו כבר יודעים איזה מולקולת כולסטרול עושה שמות בלי הדם ובלב, ויודעים כיצד להפחית את רמתה, אולי נגזר גורלם של התקפי הלב!  ולעומתם, כתב בשנת 2000  Claude Lenfant המנהל של מכוני הלב הלאומיים במרילנד כהקדמה לספר על “יתרונות הטיפול להפחתת כולסטרול” את המשפט הבא, שהתייחס לאותה נבואה של גולדשטיין ובראון משנת 1996:  “Was Brown and Goldstein’s prediction fulfilled? Unfortunately, the answer is no”.  


 


כדאי אולי לחזור ולהזכיר את תגליותיהם של גולדשטיין ובראון: הם גילו את הגן הפגום במחלה הידועה כ-FH או familial hypercholesterolemia כלומר עודף כולסטרול על רקע משפחתי.


גן זה מקודד לקולטן על פני תאים לכולסטרול-LDL. בסדרה של ניסויים מבריקים פיתחו בראון וגולדשטיין טכניקה של תאים בתרבית, בהם הם השתמשו בתאי עור מאנשים בריאים ומאלה הסובלים מ-FH.


כבר בשנת 1973 גילה צמד חוקרים זה, שהאנזים הקובע את קצב הסינתזה של כולסטרול הואreductase  HMG-CoA, שניתן היה לוויסות בתרבית התאים על ידי שינוי רמת ה-LDL כולסטרול בנוזל התרבית.


הוספת LDL לתאים נורמאליים בתרבית, הביאה לדיכוי פעילות האנזים האמור, ואכן תאים אלה הפסיקו לייצר כולסטרול. יחד עם זאת, תאי עור שנלקחו מאנשים עם סיפור של FH, המשיכו לייצר כולסטרול גם ברמות מאוד גבוהות של LDL בנוזל התרבית.


בראון וגולדשטיין שיערו באופן נכון שקיימת בתאים אלה כנראה מוטציה גנטית, הקשורה לקולטנים אליהם נקשר LDL, והמאפשרים  את חדירת LDL לתוך התאים.


כדי למנוע יצירה בלתי מבוקרת זו של כולסטרול בתאים, פותחו הסטטינים המעכבים את האנזים HMG-CoA reductase  ובכך מפחיתים את סינתזת כולסטרול, כאשר הסטטין הראשון שיוצר היה lovastatin, ואחריו יצאו לאוויר העולם עוד שישה סטטינים כל אחד עם תכונותיו, ויש אומרים יתרונותיו.


 


ואם הזכרנו את ההיפר-כולסטרולמיה המשפחתית-FH, נקדיש לה מספר שורות:


אלפי מחלות עוברות בתורשה והן נגרמות על ידי מוטציה בגנים שחשיבותם מרכזית יותר או פחות בפיזיולוגיה של הגוף.


מחלות אלה מתחלקות לשלוש קבוצות, בתלות בהיות הגן הפגום שולטני (דומיננטי), נסגני (רצסיבי) או נמצא בתאחיזה עם כרומוזום המין (x-linked).


ב-FH אלה שהם הטרוזיגוטיים למחלה (כלומר שגן אחד אצלם תקין ובן-זוגו פגום), רמות הכולסטרול יכולות להגיע עד כדי 250-450 מיליגרם לדציליטר.


במקרים בהם הפרט הוא הומוזיגוטי ושני האללים שלו פגומים, רמת הכולסטרול בדם יכולה אף לעלות מעל 500 מיליגרם לדציליטר, זאת בהשוואה לאלה שהם הומוזיגוטים תקינים בהם רמת כולסטרול בדם 150-220 מיליגרם לדציליטר.


הטרוזיגוטים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית המהווים 1 לכל 500 איש באוכלוסייה הכללית סובלים מתהליכים מוחשים של טרשת עורקים, עם מקרי תמותה טרם-עת מאירועים וסקולאריים חמורים גם בעשור הרביעי והחמישי לחייהם, ואילו אלה שהם הומוזיגוטים למפגע תורשתי זה, ממצא נדיר המתרחש רק 1 למיליון איש באוכלוסייה הכללית, עלולים אף למות בגיל צעיר יותר.  אגב, שכיחות המפגעים האלה היא ברת השוואה למוטציה הגורמת ל-cystic fibrosis.


 


את תהילתם רכשו Brown ו-Goldstein בצדק, בפענוח והבנה טובים יותר של המטבוליזם של כולסטרול בגוף, ואף זכו לפרס היוקרתי ביותר ברפואה שנה לאחר פרסום מאמרם המרתק ב-1984 ב-Scientific American, תחת הכותרת : “כיצד משפיעים הקולטנים ל-LDL על כולסטרול ועל טרשת עורקים”.


ואף על פי כן, יש הטוענים ששני חוקרים רבי-תהילה אלה, לא העריכו באופן מדויק שאמנם אובדן התפקוד הנורמאלי של קולטנים אלה הפוגע ביכולתם לקלוט ולספוג ולהשתמש בכולסטרול בתוך התאים כחומר גלם למולקולות חיוניות לגוף דוגמת טסטוסטרון, היא הסיבה המרכזית להחשת התהליך של טרשת עורקים ב-FH .


במקום זאת, העריכו בראון וגולדשטיין שהסיבה לתהליך הטרשתי היא הרמה הגבוהה של כולסטרול בדם, שמביאה לשקיעתו על פני דופן העורק, או במינוח המקורי שלהם :…” the high level of blood cholesterol which salts out into the arterial wall“.  


 


השערה לא ממש מדויקת זו של בראון וגולדשטיין, לא הייתה בלתי סבירה לפני שלושים שנה, שהרי הרבדים הטרשתיים (atheromatous plaques) המכילים כמות ניכרת של כולסטרול, הם שגורמים להופעת הגבשושיות (bulges) הבולטות מעל שטח הפנים של דופן העורק וגורמים להצרות שלה.


אך מבחינת שיקול דעתם של הפתולוגים, מסתבר ששקיעת כולסטרול בדופן העורק, היא רק משנית מבחינת הנזק לזה הנגרם על ידי התהליכים ההידרו-דינאמיים על פני הדופן, משנית לתהליכי הדלקת המתרחשים על גבי דופן העורק, ואף משנית לתהליכי שגשוג תאים והתרבותם באזור הרובד הטרשתי המתהווה.


 


ההכרה הראשונה בעובדות האחרונות, הגיעה מניתוח ממצאים ניסויים שהיה זה בלתי אפשרי להשרות מצב של טרשת עורקים על ידי הזנת חיות מעבדה בכמויות גדולות מאוד של כולסטרול.


אכן טיפול זה בחיות אמנם הביא להופעת רצועות שומניות על דופן העורקים (fatty streaks), אך לא נגרמו בחיות אלה אירועים וסקולאריים חמורים.


ידוע שכולסטרול הוא מרכיב של ממברנת התאים, המשתתף בשליטה על דרגת התנועתיות של חלבונים ומרכיבים אחרים על פני הממברנה (מה שידוע כ-fluidity). עם אובדן הפעילות של הקולטנים לכולסטרול, והפגיעה ביכולת לספוח כולסטרול, נגרעת הגמישות של ממברנת התאים בדופן העורק, מה שהופך תאים אלה ליותר שבירים ואף יותר רגישים לנזק הנגרם מלחץ הידרו-דינאמי של זרם הדם.


נזקים אלה אחראיים יותר למקרי מוות באירועים וסקולאריים, בגיל מוקדם יחסית באנשים הטרוזיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית.   


 


הוכחות להיפותזה ההימודינאמית להיווצרות טרשת עורקים:  


1. יתר לחץ-דם מחיש את תהליכי טרשת העורקים ואירועים וסקולאריים.


2. היעדר תהליכי טרשת בעורקי הריאות בהם לחצי הדם מגיעים רק לשליש בערך מהלחצים בצירקולציה הסיסטמית. יתרה מכך, במקרים של יתר לחץ דם ריאתי מופיעים בעורקי הריאות ובהסתעפויותיהם הראשיות רבדים טרשתיים פיברוטיים אופייניים.


3. האזורים של נזק לעורקים טיפוסיים ומקומות בהן פועלים כוחות הידרו-דינאמיים, לדוגמה בעורק הכלילים היורד הקדמי , שבו זרם הדם החזק המגיע מאבי העורקים, פוגע בחוזקה רבה יחסית בדופן העורק הכלילי האמור.


 


אי-דיוקים בלשון המעטה בניסוי קליני גדול שהתפרסם ב-JAMA ב-1985שהדגים שהורדת רמת כולסטרול מפחיתה מחלת לב כלילית בגישה מניעתית ראשונית, תרמו באמצע שנות ה-80 לתחושה בקרב רופאים ומטופלים, שמתן סטטינים לאנשים בריאים מפחית אצלם באופן בדוק את הסיכון למחלת לב כלילית.


מחקר זה של L’Abbe וחבריו, גייס קבוצה של 1,906 גברים שטופלו משך 7 שנים בתכשיר cholestyramine, שהוא resin הסופח מלחי מרה ומפריע לספיגה במעי של כולסטרול מהמזון, ולעומתם קבוצה של 1,900 גברים שטופלו בפלצבו.


ניתוח תוצאות מחקר זה על ידי Adams שהתפרסם באותה חוברת JAMA כנספח למאמר של L’Abbe, מתייחס למחקר המצוטט כאל אחד המקרים הבולטים בתולדות “שיפוץ התוצאות הניסוייות”, כאשר בעלי המאמר הגדילו באופן מלאכותי את המובהקוּת של תוצאות הניסוי באופן אולי יזום, ואולי כתוצאה מאי-שליטה בחישובים סטטיסטיים (שימוש במבחן Student’s t-test “חד-זנבי” במקום “דו-זנבי” כמקובל), והשורה התחתונה הייתה של מצג שווא של השפעה מאוד חיובית אך כוזבת של הורדת רמת כולסטרול על ידי cholestyramine על התרחשות מחלת עורקים כליליים.   


 


בשנת 2010 התפרסמה בכתב העת  Archives of internal Medicine מטה-אנליזה שלRay  וחבריו, שהתייחסה למספר ניסויים קליניים אקראיים-ומבוקרים, שכללו בסך הכול 65,229 משתתפים שטופלו בסטטינים או בפלצבו, בלי שנמצאה כל ראייה לכך שסטטינים אמנם מאריכים את תוחלת החיים בהשוואה לטיפול בפלצבו.


אין ספק שסקירה זו של Ray מסייעת לקבוצה לא גדולה אך בהחלט קולנית של מי שמכונים “The cholesterol skeptics“, דהינו אלה החשים שהמיתוס של כולסטרול ומחלות לב נופח לממדים לא מציאותיים.


הספקנים לגבי משמעות עודף כולסטרול בדם טוענים שסטיגמה זו הביאה לבזבוז כספי מחקר בנושאים לא רלוונטיים, הביאה לבזבוז כספים על מדידה תכופה ומוגזמת של רמת כולסטרול, הביאה לצריכת סטטינים באופן בזבזני ומוגזם, הביאה לתת-תזונה וחסר ויטמינים מסיסי שומן כמו A, D, K ו-E על ידי צריכה פחותה של שומנים, גרמה לחשש לא מוצדק מאכילת ביצים, מסייעת להתגברות מקרי רככת עצמות בגיל הביניים כתוצאה מחסר ויטמין D בעקבות צריכה מוגברת של מרגרינה וחלב דל שומן, ואף אילצה באופן לא נבון את תעשיית הבשר לשווק יותר מצרכי “בשר רזה” (lean meat) כתוצאה מלחץ של דעת הקהל.


 


כל אלה כמובן השערותיהם של “ספקני הכולסטרול”, שייתכן שהם מגזימים מעט בהמעטת התרומה של כולסטרול לתחלואת כלי הדם, אך ברפואה כמו בביולוגיה בכלל, תמיד טוב להיות ספקן במידה מסוימת.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים