חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם יש בסיס לתקוות שתולים במעכבי PCSK9 במלחמה בכולסטרול LDL?

אהבתם? שתפו עם חבריכם


פרופ’
בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בתחילת
חודש יוני 2015 הפאנל המייעץ ל-
FDA
בתחום האנדוקריני מטבולי, נפגש כדי לדון בנושאי שיווק של 2 תרופות חדשות
שנועדו להפחית את רמת כולסטרול
LDL
בדם, וכן על השפעתן על מקטעים שומניים אחרים במטופלים הנמצאים בסיכון
למחלה קרדיו-וסקולארית.

מדובר
ב
alirocumab וב- evolocumab  שהם נוגדנים חד-שבטיים שיוצרו בתאי אדם, ופעילותם
מעכבת את
PCSK9 אוproprotein convertase
subtilisin-kexin type 9
.

פעילות זו אחראית להפחתת תהליך הדגרדציה של הקולטנים לכולסטרול,
LDL– ולהגברת המעבר של קולטנים אלה אל פני ההפטוציטים
בכבד, באופן המגדיל את קישורו של כולסטרול
LDL
לקולטניו, מגביר את הפנמתו על ידי תאי הכבד, וממילא גורם להפחתת רמתו
בפלזמה.

לעומת
זאת, גם סטטינים על ידי דיכוי האנזים,
HMG-CoA reductase  פועלים במידה מסוימת באופן דומה על ידי הגברת הביטוי
של הקולטנים לכולסטרול
LDL
ובכך יש דמיון בין 2 סוגי התכשירים בהפחיתם את רמת הכולסטרול ”
הרע”.

כאשר
החלו מופיעות תוצאות הניסויים הקליניים המוקדמים בהם נבחנו מעכבי,
PCSK9   ובהם
הנתונים על  בני-אדם בעלי מטען גנטי שונה עם
מוטציות של “
gain
of function

או של  “
Loss-of-function” בגן המקודד ל-PCSK9  ניכרה
התעוררות אופטימיות של ממש בהקשר לפוטנציאל 
של  מעכבי
PCSK9  והיתרונות
שלהם במניעת תחלואה קרדיו-וסקולארית.

בחודש
פברואר 2013 תיארתי לראשונה באתר זה על הבשורה האפשרית הגלומה בשני התכשירים מעכבי
PCSK9 בתחום הפחתת כולסטרול LDL
מתוך תחושה שמדובר כאן בפריצת דרך של ממש. כמעט 3 שנים אחר כתיבת אותו
מאמר ראוי לחזור ולבחון האם האופטימיות שהובעה בזמנו על הפוטנציאל של תכשירים אלה אכן
באה לידי מיצוי.

שני
התכשירים
alirocumab ו-evolocumab הניתנים בהזרקה תת-עורית, הביאו
לירידה ניכרת ברמות כולסטרול
LDL,
בהשוואתן לפלצבו:
alirocumab הפחית רמת LDL
ב-39-62% ואילו
evolocumab  הפחית את רמת LDL
ב- 47-56% בהשוואה לפלצבו.

באחד
הניסויים, פחתה רמת
LDL
בפלזמה על ידי
evolocumab
ב- 37%  מהמטופלים, וב-24% מאלה
שטופלו ב
alirocumab– לרמות LDL  שמתחת
ל- 25 מיליגרם/ד”ל, בשתי מדידות שנעשו ברצף.

כיוון
ש- 2  תכשירים אלה  היו מסוגלים להוריד את רמת כולסטרול 
LDL  לערכים
כה נמוכים, בייחוד כאשר הם ניתנים במשולב עם סטטינים, העלו אנשי ה-
FDA
תחושות דאגה שמא יופיעו עם טיפול זה תופעות לוואי שליליות בתחום הגסטרואנטראלי,
מטבולי ואף נוירו-קוגניטיבי.

אוכלוסיית
היעד לטיפולים ארוכי-טווח עם
alirocumab
כללו מבוגרים עם היפר-כולסטרולמיה ראשונית) לאו דווקא אלה עם היפר-כולסטרולמיה
משפחתית, (מבוגרים עם דיס-ליפידמיה)  כולל אלה
עם סוכרת 
type 2
ומטופלים שאינם מסוגלים לצרוך סטטינים מסיבות שונות,  בעיקר בגלל כאבי גפיים.  הטיפול ב-
evolocumab  כלל
גם כאלה עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית.

בניסויים
הקליניים המקדימים עם שני מעכבי
PCSK9
אלה, הוצגו ל-
FDA  כמקובל הממצאים המרשימים בהפחתת כולסטרול –LDL. יחד עם זאת, לא הוצגו לוועדת ה-FDA
נתונים על יעילות התרופות בתחום האירועים הקרדיו-וסקולאריים, פרט לנתונים
מאוד ראשוניים אם כי מעודדים עם
evolocumab.

לכן,
ההתלבטות שהביעו אנשי ועדת אישור התרופות של ה-
FDA, הייתה האם הנתונים המרשימים על אחוזי הפחתת
LDL, יש בהם די ראיות על יעילות
התרופות עוד לפני שמתקבלים נתונים קליניים ממשיים על יעילותן בהפחתת התחלואה.

יש לזכור
שבשנת 1987 נתן ה-
FDA  את אישורו לשיווק הסטטין הראשון (lovastatin), לא פחות מ-7 שנים לפני
הפרסום של תוצאות הניסוי הקליני הראשון שסיפק עדות משמעותית על היתרונות הקליניים של
סטטינים, תוצאות הניסוי “המיתולוגי” שנודע  בשם
Scandinavian Simvastatin Survival Trial.

גם האישורים
שהתקבלו בהמשך הדרך על ידי ה-
FDA  לסדרת חמשת הסטטינים המאוחרים יותר, ניתנו תוך התבססות
על התוצאות של הפחתה משמעותית ברמת כולסטרול-
LDL, ובאותה מידה התקבל גם אישור ה-FDA  לטיפול
בתכשיר
ezetimibe בשנת 2002.

ההתלבטות
האם די בהדגמה שתרופה מסוימת מסוגלת להפחית גורם סיכון מקובל למחלות כלי-דם כמו
LDL, על מנת לאשרה עוד לפני שמתקבלים נתונים ממשיים
על הפחתת התחלואה, היא התלבטות מובנת ועקרונית.

אם מתייחסים
לניסויים קליניים אחדים, נמצא שלא תמיד הפחתה מרשימה ככל שתהיה ברמת
LDL, מפחיתה גם א התחלואה הקרדיו-וסקולארית.
כך לדוגמה הניסויים הידועים כ-
ILLUMINATE
ו-
HPS-2 THRIVE,
בהם הטיפולים בתכשירים שונים הפחיתו את רמת
LDL  ב-27% וב-16%, בהתאמה, הפחיתו את רמת טריגליצרידים,
ואף העלו את רמת הכולסטרול “הטוב”
HDL, אך למעשה אף לא אחד משני ניסויים אלה הדגים
את יתרונותיהם של התכשירים שנבחנו בהם בהפחתת התרחישים הקרדיו-וסקולאריים, יתרה מכך,
ניסוי
ILLUMINATE הופסק כבר בשלביו המוקדמים שכן
נמצא שהוא גורם לעלייה של 25% בשיעור התחלואה הקרדיו-וסקולארית. ניסויים אלה ואחרים
העלו שוב את השאלה האם הפחתה ברמת
LDL,
היא מדד אמין ולגיטימי לאישור תרופות לא-סטטיניות לטיפול מונע בתחום זה.    

מטבע
הדברים, קל  יותר להציג  “יתרון” קצר טווח של טיפול בתרופה חדשה
לצורך קבלת אישור ה,
FDA  מאשר להמשיך ולעקוב אחר המטופלים בניסוי הקליני,
כדי לבחון השפעות ארוכות טווח של הטיפול האמור, הן במובן של יתרונות קרדיו-וסקולאריים
והן בהקשר של תופעות לוואי בלתי-רצויות. לכן, המספר המוגבל של ” שנות מטופל
” בחשיפתו לתרופה חדשה הנמצאת בניסויי-הערכה, מהווה מכשול חמור שכן רק כאשר מספר
המשתתפים בניסוי קליני הוא גדול, ומשך המעקב אחריהם הוא ארוך, ניתן לגלות את חסרונותיה
“ארוכי הטווח” לצד יתרונותיה” קצרי הטווח.”

לדוגמה,
סיכון מוגבר לתמותה עם התכשיר
torcetrapib
שנוסה בניסוי הקליני
ILLUMINATE,  זוהה בניסוי גדול בו השתתפו מעל 15,000 איש Garter) וחב’ ב- New England Journal of Medicine משנת 2007). אם תכשיר זה היה מאושר
רק על בסיס הפחתה ברמת ,
LDL
לא היה מתגלה הקשר שלו לתמותה בעקבות צריכת התכשיר, אלא רק היה מופץ
ומשווק ונמצא בשימוש ציבורי רחב היקף.

יחד
עם זאת, יתרון נוסף לשימוש ברמת כולסטרול
LDL  כמדד, הוא ביכולת להחיש את הכנסתן של תרופות חדשות לטיפול בחולים עם מפגעים לא-שגרתיים,
בהם ניסויים קליניים אינם אפשריים. לדוגמה, לא ניתן להשתמש בתוצאות הקליניות כמדד בניסויים
קליניים הנערכים בקרב אנשים הומוזיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית שהיא ממצא די נדיר. 
לכן כאשר התכשירevolocumab  נמצא מפחית משמעותית את רמות כולסטרול LDL
 במטופלים עם היפר-כולסטרולמיה
משפחתית, ועדת הייעוץ של ה-
FDA
המליצה פה אחד לאשר את שימוש תכשיר זה בטיפול החולים אלה, על בסיס התמותה
הגבוהה יחסית של תמותה, בסוג זה של תחלואה.

מטופלים
עם מחלה קרדיו-וסקולארית מוכחת ורמות גבוהות עיקשות של
LDL
למרות טיפול סדיר וממושך בסטטינים, זקוקים אף הם למציאת פתרון טיפולי
ללא דיחוי. 


כיוון שבקטגוריה האחרונה נמצא פלח ניכר של האוכלוסייה, ה-
FDA
חייב לשקול את היתרונות של 
“אישור מוקדם”  של מעכבי,
PCSK9  כנגד הסיכוי שמטופלים אלה יקבלו טיפול בתכשירים
החדשים למרות שטיפול במינון הגבוה ביותר “הנסבל” של סטטינים, מוכיח כבר שנים
לא מעטות את יתרונותיו בהפחתת תחלואה קרדיו-וסקולארית.

קיימת
גם דאגה שמא הסימון המוצע על גבי אריזות מעכבי
PCSK9
כמומלצים לשימוש במקרים בהם טיפול בסטטינים אינו נסבל, עלול להיות
“לא מידתי” שכן ידוע שהבעת “אי סבילות” לצריכת סטטינים היא לעתים
מופרזת וטינה מוצדקת. לדוגמה, באחד הניסויים הקליניים עם
alirocumab, דווח ש-70% מהמטופלים שהוגדרו
כבלתי סובלניים לטיפול בסטטין בניסויים כפולי סמיות עם
alirocumab , התבררו כסובלניים ל-atorvastatin
במינון יומי של 20 מיליגרם למשך 24 שבועות. 

למרות
המגבלות בהערכת יתרונות וסיכונים בדיונים לאישור 2 מעכבי
PCSK9, ועדת הייעוץ של ה-FDA
הצביעה ביחס של 13 נגד 3 לאשר את
evolocumab. אך אם יש מכשול מיידי בהכנסת 2 תרופות חדשות
אלו לשימוש, הרי שהוא מכשול בהחלט מעשי ולא תיאורטי: כלכלני ה-
FDA  מעריכים
שטיפול שנתי במעכבי
PCSK9  יעלה 7,000-12,000 דולר, או בממוצע כ-750 דולר לחודש,
סכום בהחלט לא מבוטל בהשוואה לתכשירים הגנריים של סטטינים.

אפילוג: בחודש אוגוסט 2015 נתן את אישורו לטיפול
ב-
evolocumab וב-alirocumab, במטופלים עם היפרכולסטרולמיה
משפחתית או עם מחלה קרדיו-וסקולארית. ניסויים אקראיים ב-
phase III , מצאו שמעכבי PCSK9
אלה מפחיתים 50-70% מרמת
LDL  בהיותם
ניתנים במשולב עם סטטינים, ועל פי הערכה יש לתכשירים אלה פוטנציאל להפחתת התמותה ב-50%
(על פי
Navarese וחב’ ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015). 


רק מעט ידוע עדיין על נתוני הבטיחות של שימוש בתכשירים אלה לטווח הרחוק.

הזמינות
של תכשירים חדשים להפחתת כולסטרול-
LDL,  מעוררת התרגשות 28 שנים לאחר אישור השימוש בסטטין
הראשון.
אך לצד התקווה שתולים בשני תכשירים אלה, קיימת דאגה שמא יהיה שימוש נמהר בהם תוך העדפתם
על סטטינים שיתרונותיהם הקליניים מוכחים ומקובלים על הממסד הרפואי. כתמיד, ניתן להעריך
שהזמן יעשה את שלו, ותוך מספר קטן של שנים, נוכל להיווכח האם אמנם יש בשורה בסוג החדש
של מפחיתי כולסטרול-
LDL.

בברכה, פרופ’ בן-עמי
סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים