האם טסטוסטרון הוא נוסחת קסם למניעת תופעות של הזדקנות: השאלה מעידה על התשובה, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

סכנות של טיפול בטסטוסטרון והוריות
מנוגדות (contra-indications) להתחלת טיפול זה: 

בין הוריות הנגד המוחלטות ניתן לציין אפשרות של סרטן שד, polycythemia
vera (המאטוקריט של מעל 54% בהשוואה להמאטוקריט נורמאלי של 45%, מה
שעלול להגביר את צמיגות הדם), סרטן הערמונית, הגברת ערך PSA מעל 4 ננוגרם/מיליליטר או
נוכחות של קשרירים (nodules) בבדיקה רקטאלית-דיגיטאלית, מה שמחייב פנייה לייעוץ אורולוגי לפני
ששוקלים טיפול בטסטוסטרון.
בין הוריות הנגד היחסיות ניתן לציין המאטוקריט שמעל 50%, שאיפה לשימור הפריון שכן
טיפול בטסטוסטרון מדכא יצירת זרע (spermatogenesis), תסמינים חמורים של מערכת הובלת השתן התחתונה, אי-ספיקת לב גדושה
(congestive
heart failure) שאינה נשלטת, והפרעות בלתי מטופלות של נשימה בשינה. 

סרטן הערמונית ותסמינים של מערכת
הובלת השתן התחתונה: 

כיוון
שסרטן הערמונית יכול להיות מושרה על ידי טסטוסטרון, טיפול בהורמון זה אינו מומלץ
בגברים עם סרטן הבלוטה הזו או כאלה הנחשדים לסרטו זה.
זמן רב קיים החשש שטסטוסטרון מגדיל את הסיכון לסרטן הערמונית או אפילו לשגשוג שפיר
של הבלוטה (benign hyperplasia). יחד עם זאת, מספר מטה-אנליזות של מחקרים אקראיים ומבוקרים, לא
הראו עלייה בשכיחות של סרטן הערמונית (Calof וחב' ב- Journal of Gerontology Biology & Medical Science משנת 2005, Fernandez-Balsells וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010 ו-Kang ו-Li ב-Medicine משנת 2015).
לסיכומו של דבר, כל הנושא של טיפול בטסטוסטרון בגברים עם היפו-גונדיזם וחשד או
סיכון מוגבר של סרטן הערמונית שנוי במחלוקת, עם נתונים מעטים להנחיות מחייבות
בתחום זה (Gray וחב' ב-American Journal of Health & Systematic
Pharmacology משנת 2015).
כמו כן, לא נראה שטסטוסטרון מגביר משמעותית את תסמיני מערכת הובלת השתן התחתונה,
אם כי יש לציין שמרבית הניסויים הקליניים לא כללו גברים עם בעיות אורולוגיות אלה בניסויים
אלה (Kohn וחב' ב-European
Urology משנת 2016). 

טסטוסטרון ומצבים המאטולוגיים: 

הורמון
זה מעודד יצירת כדוריות דם אדומות (אריתרופויאזה), ולכן טיפול בהורמון (בעיקר על
ידי הזרקת תרכובות אסטריות שלו), כרוך בסיכון מוגבר של פוליציטמיה. לכן, גברים בהם
כבר קיימת פוליציטמיה, מנוּעים באופן מוחלט מטיפול בטסטוסטרון, בגלל סיכון מוגבר
לאוטם שריר לב, שבץ-מוחי או תסחיפים פקקתיים כתוצאה מהגברת צמיגות הדם.
מנגד, טיפול בטסטוסטרון נמצא מגביר רמות המוגלובין ומתקן מצבי אנמיה באחוז ניכר של
גברים בגיל מתקדם עם אנמיה ללא אטיולוגיה ידועה (Roy וחב' ב-JAMA Internal
Medicine  משנת 2017). 

בהתבסס על דיווחים מזדמנים של מטופלים בטסטוסטרון, פרסם ה-FDA בשנת 2014 דרישה מיצרני
תוספי הורמון זה להוסיף אזהרה על עטיפת המוצר, על סיכון מוגבר של תסחיפים פקקתיים.
כתוצאה מכך, שני מחקרים גדולי-היקף התבצעו, אך הם לא מצאו ראיות לסיכון מוגבר
לתסחיפים-פקקתיים (Baillargeon וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2015 ו-Sharma וחב' ב-Chest משנת 2016). 

הנחיות ה-FDA לגבי צריכת טסטוסטרון
בגברים עם היפו-גונדיזם: כפרק מתוך הנחיות FDA באשר לסיכונים קרדיו-וסקולאריים, הוסיף ארגון זה פיסקה הקובעת
שטיפול משלים בטסטוסטרון מאושר בעיקר בגברים עם רמות נמוכות של הורמון זה, שהסיבה
להן היא אי-סדירות של האשכים, ההיפופיזה, או סיבה מוחית אחרת הגורמת
להיפו-גונדיזם, אך אינו מאושר לגברים בגיל מתקדם עם רמות טסטוסטרון נמוכות בעיקר מסיבת
הגיל.  

פורמולציות שונות של טסטוסטרון והמאפיינים שלהן: קיימים תכשירים רבים
של טסטוסטרון , אם כי אין עדיפות מובהקת לאחד מהם על אחרים: בחירת הפורמולציה
המתאימה תלויה בשיקולי נוחיות ואף עלות כספית. להלן רשימת התכשירים הנפוצים
כיום: 

א) טסטוסטרון הניתן במציצה (Striant)- ניתן במינון של 30 מיליגרם פעמיים ביום.
עלול להשפיע על הטעם, או לגרום לתחושות ברירית הפה.

ב) ניתן בהזרקה תמיסה דרך העור (Axiron)-במינון יומי של 30-120
מיליגרם בעיקר באזור בית השחי.

ג) ניתן על ידי הצמדת מדבקה (patch) עורית (Androderm)- במינון של 2-4 מיליגרם ליום, עם אפשרות של רגישות קלה בצטת
פריחה בעור באזור הצמדת ה-patch. 

ד) ג'ל עורי- זמין בשלושה תכשירים: Androgel בריכוז של 1.0-1.62%,
ניתן במינון של 50-100 מיליגרם ליום; Fortesta במינון של 10-70 מיליגרם ליום; Testim 1%, הניתן במינון של 50-100
מיליגרם ליום.   

ה) טבלית (Testopel)- במינון 150-450 מיליגרם אחת ל-3-6 חודשים

ו) ג'ל תוך-אפי (Nateston)- במינון יומי של 33 מיליגרם מחולק 3 פעמים ביום (11 מיליגרם
לנחיר); תופעות לוואי כוללות כאבי-ראש, ותסמינים אפיים-לועיים או כאלה של דרכי
הנשימה העליונים.

ז) שלושה תכשירי הזרקה לתוך השריר: Testosterone
cypionate (שם מותג Depo-Testosterone) ניתן במינון מ50-400 מיליגרם אחת לחודש; Testosterone
enanthate (שם מותג Delatestryl), ניץן במינון 50-400 מיליגרם אחת לחודש; Testosterone
undecanoate (שם מותג Aveed) ניתן במינון התחלתי של 750 מיליגרם, ולאחר 4 שבועות זריקה נוספת
של 750 מיליגרם, ולאחר מכן זריקה של 750 מיליגרם אחת ל-10 שבועות. יש להקפיד במרשם
בגלל סכנה של תגובה אנאפילקטית.  

ניטור של גברים המטופלים עם
טסטוסטרון: 

אלה
המטופלים עם הורמון זה, צריכים להיות מנוטרים באופן סדיר לתופעות לוואי ועל מנת
לוודא את הנרמול של רמות ההורמון. לפני תחילת הטיפול בטסטוסטרון, יש לבצע בדיקת
ספירת דם מלאה כדי לקבוע את רמת ההמאטוקריט, מדידת רמת PSA כמו גם בדיקה
רקטאלית-דיגיטאלית לקבוע אפשרות של פתולוגיה קיימת של הערמונית.
לאחר 3-6 חודשים מתחילת הטיפול, יש לבצע בדיקות חוזרות הכוללות מדידת רמת
טסטוסטרון, ספירת-דם כללית, בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית, ומדידת רמת PSA.
אם תוצאות בדיקות המעבדה יציבות, יש לחזור על בדיקות אלו אחת לשנה.
אם ההמאטוקריט עולה לרמה שמעל 54% יש להפסיק מיד טיפול בהורמון, להפחית את המינון,
או לעבור לפורמולציה פחות משפיעה. באופן דומה, עלייה של רמת PSA בלמעלה מ-1.4
ננוגרם/מיליליטר במהלך שנה של טיפול הורמונאלי, חייבת להיות נידונה עם אורולוג.
רוב המומחים ממליצים על רמות טסטוסטרון שבין 400-700 ננוגרם/מ"ל שבוע לאחר
טיפול ההזרקה או בזמנים מעט מאוחרים יותר בטיפולים האחרים. 

מחקרים עתידיים בנושא:  

ב-16
בפברואר 2016 פורסמו על ידי מכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב (NIH) התוצאות הראשונות של
מטה-אנליזה על השפעות טסטוסטרון על תפקוד מיני, חיוניות, תפקוד גופני, תפקוד
קוגניטיבי, אנמיה, צפיפות עצם, ובריאות קרדיו-וסקולארית, המבוססת על 7 מחקרים
גדולים אקראיים ומבוקרים, כאשר סקירה זו מייצגת את המחקר הגדול ביותר על יתרונות
הטיפול בטסטוסטרון בגברים בגיל מתקדם.
שבעה מחקרים אלה נועדו אך ורק לבחון את היעילות של הטיפול האמור ולא לבחון את
הסיכונים של טיפול זה, כולל הסיכונים להתרחשות סרטן הערמונית או מחלה
קרדיו-וסקולארית.
עדיין לא התפרסמו השפעות הטיפול על התפקוד הקוגניטיבי על אנמיה, על צפיפות העצם,
ועל בראיות כלי הדם, ואלה צפויים להתפרסם במהלך שנת 2018.

טיפול של טסטוסטרון בנשים: 

טסטוסטרון
מיוצר בנשים על ידי השחלות ובלוטות האדרנל (יותרת הכליה), וכן על ידי המרה של
פרו-אנדרוגנים ברקמות היקפיות.
רמות טסטוסטרון בנשים דועכות בהדרגה כבר בנות ה-20 או ה-30 לחיים. אין ירידה חדה
ברמת טסטוסטרון בנשים בשנות חידלון הווסת, עם היוצא מהכלל כאשר מנופאוזה נוצרת
באופן כירורגי כמו בהסרת השחלות (Burger ב-Fertility & Sterility משנת 2002).
טסטוסטרון עובר המרה לאסטרוגנים על ידי אנזימי aromatase ברקמות רבות; לכן ניתן
להתייחס אל טסטוסטרון הוא מקור חשוב של אסטרוגן בנשים בגיל המעבר (Simpson ב-Fertility & Sterility משנת 2002). חסר
טסטוסטרון בנשים עלול להיות כרוך בבעיות של תפקוד מיני, מצב רוח, קוגניציה, ואף
הרכב הגוף (Elraiyah וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014).

מטה-אנליזה כוללנית של נשים בגיל המעבר מצאה שיפורים בתפקוד המיני
בעקבות טיפול בטסטוסטרון. לא היו כל עדויות לשיפור בתחושות דאגנות או מצבי רוח,
במסת הגוף או במשקל עודף, או בצפיפות העצם. 

בעקבות ממצאים אלה, פורסם מסמך קונצנזוס מטעם החברה האנדוקרינית של אמריקה, וכן
מטעם הקולג' האמריקני של רפואת נשים ומיילדות, התומך בטיפול בטסטוסטרון בנשים בגיל
המעבר עם דעיכה בתשוקה המינית, אך לא לכל מטרה אחרת (Wierman וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014).
ראוי לציין, שאין כל תכשירים מאושרים על ידי ה-FDA לטיפול טסטוסטרון בנשים,
ואין שום פורמולציה זמינה בארה"ב המספקת טיפול במינון המומלץ של 300 מיקרוגרם
ליום בנשים. אחת הסיבות לחשש ולהימנעות של טיפול בטסטוסטרון בנשים הם נושא הנטייה
לסממנים גבריים (ויריליזציה)  כגון חטטת הפנים (acne), התעבות הקול, שעירות
יתר, והשפעה על הרכב הליפידים בדם. אין לעומת זאת ראיות להגברת החשש לסרטן השד או
רירית הרחם. 

הבה ננסה לנתח באופן מושכל את הגישה של טיפולים בטסטוסטרון שברוב
המקרים אין לה כל הצדקה. 

השימוש בטסטוסטרון לטיפול בקשישים עם אנרגיה מופחתת, חוזק שרירים מופחת, ליבידו
נמוך, זקפה רופפת, מצבי רוח ירודים, הפרעות שינה, או זיכרון דועך, אינו ראוי,
כיוון שתסמינים אלה אינם נמצאים במתאם עם רמות טסטוסטרון, כיוון שטיפולי טסטוסטרון
מניבים תוצאות סותרות ולא מרשימות בניסויים קליניים, וכיוון שטיפול כזה אף טומן
בחובו סיכונים אחדים.
רבים מהתסמינים הלא ספציפיים המופיעים מסיבות של גיל, יכולים להיות מטופלים ביתר
יעילות ובאופן בטיחותי  יותר מטיפול בטסטוסטרון. לדוגמה, דיכאון מטופל על ידי
עשרות  תכשירים נוגדי דיכאון ובעיות זקפה מטופלות עם מעכבי פוספודיאסטראזות
ביעילות רבה. 

סקירה סיסטמטית של 40 מחקרים מצאה רק מתאם נמוך בין טסטוסטרון מופחת
לבין כל אחד מהתסמינים שהוזכרו (Millar וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2016). 

תסמינים שמופיעים ברמות טסטוסטרון נמוכות, מופיעים גם במחלות כרוניות של הגיל
המתקדם, במצבים פסיכוגניים, או בשימוש בחומרים אסורים.
בעיות זקפה אופייניות לסוכרת, לבעיות וסקולאריות ולפגיעות נירולוגיות שכולן שכיחות
בגיל המתקדם.
למרות שיש למעלה מ-100 ניסויים של טיפול בטסטוסטרון, יש רק ראיות מוגבלות ליעילותו
ברוב התסמינים.
ראיות מניסויים אקראיים ומבוקרים, וסקירה סיסטמתית, העלו שטסטוסטרון לא שיפר תפקוד
גופני, מצבי רוח, קוגניציה או את בריאות כלי הדם (Petering ו-Brooks ב-American Family
Physician משנת 2017, ו-Huo וחב' ב-PLos One משנת 2016).
סדרה עדכנית של מחקרים על טסטוסטרון שכללה גברים בני 65 שנה ומעלה עם רמות הורמון
נמוכות מ-275 ננוגרם/מיליליטר, מצאו שטיפול בצורת ג'ל הנמרח על פני העור, לא שיפר
כלל את הזיכרון (Resnick וחב' ב-JAMA משנת 2017), אך הגביר את צפיפות העצם (Snyder וחב' ב-JAMA Internal
Medicine משנת 2017), וכן שיפר מצבי אנמיה (Roy וחב' באותו כתב עת מאותה
שנה), אלא שלשפור צפיפות עצם ואנמיה יש שפע של תכשירים ספציפיים ויעודיים שהוכיחו
עצמם, ואין צורך לחפש ישועה דווקא מטסטוסטרון. 

הראיות על השפעת הטיפול בתפקוד המיני בהורמון מעורבות. מתוך 47
ניסויים, לא נמצאו ב-24 ניסויים יתרונות להורמון בהשוואה לפלצבו באף לא אחד
מתסמיני התפקוד המיני הלקוי, ולמרות שב-23 ניסויים נמצא יתרון לטסטוסטרון לפחות
באחד מהתסמינים הללו, לא נמצאו לו יתרונות בשאר התסמינים. 

רמות טסטוסטרון משתנות על בסיס של שעות, של ימים, של שבועיים ושל עונתיים (Fugh-Berman ב-American Family
Physician משנת 2015) וכך פוחתת יעילות מדידת רמתו להערכת חסר שכן תחומי
הנורמה שלו עלולים להשתנות משמעותית. למרות שבאנשים רבים עם מחלות כרוניות מוצאים
רמות טסטוסטרון נמוכות (Heidelbaugh ב-American Family Physician משנת 2015) ברוב המכריע של המקרים אין חסר זה גורם למחלה, אלא
מהווה פועל יוצא שלה. 

לעומת זאת, השפעות שליליות של טיפול בהורמון זה יש בהן לעורר דאגה. 

טסטוסטרון כרוך כמעט בוודאות בהגברת הסיכון לסרטן הערמונית, כרוך לאירועים
תסחיפיים-פקקתיים, בעיקר באלה עם נטייה תרומבופילית כתוצאה מפיברינוליזה ירודה (Glueck וחב' ב-Clinical
Applications of Thrombosis & Haemostasis משנת 2014).
טסטוסטרון כנראה מגביר סיכונים קרדיו-וסקולאריים עיקר בשימוש לטווחי זמן קצרים (Basaria וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2010, ו-Xu וחב' ב-BMC Medicine משנת 2013).
מחקרים על טסטוסטרון וסיכון קרדיו-וסקולארי משכו לאחרונה תשומת לב. מחקר משנת
2017 של  Budoff וחב' שהתפרסם ב-JAMA, בחן 170 גברים בגיל
ממוצע של 71.2 שנה, ומצא שטסטוסטרון הגביר משמעותית את נפח הרבדים (plaques) על דפנות כלי הדם
בהשוואה לפלצבו. 

מנגד, מחקר רטרוספקטיבי עדכני בהשתתפות גברים בני 40 שנה ומעלה עם רמת
טסטוסטרון נמוכה, שטופלו בהורמון בצורות טיפול שונות, ונמצאו במעקב זמן ממוצע של
3.4 שנים, נהנו מהפחתה באירועים קרדיו-וסקולאריים שונים (Cheetham וחב' ב-JAMA Internal
Medicine משנת 2017), אלא שניסוי זה לא היה אקראי (רנדומאלי), וכניסוי
תצפיתי תוצאותיו לוקות בחסר. 

אכן, לרופאים יש נטייה לתת מרשם טסטוסטרון לגברים בריאים יותר, ולא לגברים עם
תחלואות נלוות. קיים תקדים לגישה זו בסאגה של הטיפול ההורמונאלי המשלים בנשים בגיל
המעבר: עשרות מחקרים תצפיתיים הראו כביכול על נטייה להפחתת הסיכון הקרדיו-וסקולארי
בנשים המטופלות, עד שהקערה התהפכה על פיה בניסוי WHI (או Women's Health
nInitiative) המפורסם, שהיה ניסוי אקראי-ומבוקר, שבחן את תוצאות הטיפול האמור
לאורך פרק זמן ארוך, והגיע למסקנה שטיפול הורמונאלי זה למעשה כן הגביר את הסיכון
הקרדיו-וסקולארי. 

התיוג של גברים נורמאליים בגיל המתקדם כ"היפו-גונודאליים"
הזקוקים לכאורה לטיפול הורמונאלי, הולך בד בבד עם הגישה החברתית בעיקר בחלק האחרון
של המאה ה-20, המתייחסת לחידלון הווסת (מנופאוזה) כאל "פגם"  שיש
לטפל בו. 

חברות פרמצבטיות יצרניות של תכשירים אסטרוגניים שלמו לרופאים כדי שישכנעו את
הקולגות שלהם שכל הנשים במנופאוזה היו במצב של חסר אסטרוגנים בולט. הסטיגמה של
הנשים המנופאוזיות חייבות ליטול אסטרוגנים  נמשכה עשרות שנים, וגרמה אף נזקים
לרבות מהמטופלות. אך לאחר פרסום מחקר WHI בשנת 2002 מספר המרשמים צנח פלאים, שכן הסתבר שנזקי טיפולים אלה
אף עולים על יתרונותיו. יתרה מכך, משנת 2002 שיעורי סרטן השד פחתו בכל מדינה בה
ניתן היה לעקוב אחר סטטיסטיקת התחלואה הזו באופן מוסמך (Fugh-Berman ב-Womens Reproductive
Health משנת 2015). 

חסר אמיתי של טסטוסטרון צריך להיות מטופל עם ההורמון. תסמונת Klinefelter, מחלת היפופיזה או זו של
ההיפותלמוס, היפר-פרולקטינמיה, או נזק קרינתי, עלולים לגרום להתפתחות מינית בלתי
שלימה, לשברי מאמץ, לאי-פריון ולגלי חום. אך למעשה, רוב המטופלים בטסטוסטרון
מקבלים טיפול זה כדי להתמודד עם תסמינים נורמאליים של הזקנה. ואם לוקחים בחשבון
שהאבחון של חסר טסטוסטרון שנוי לעתים במחלוקת, שיתרונות טיפול זה אינם משכנעים כלל
ועיקר, ומנגד שיש סיכונים בטיפול זה, לא נותר אלא להקדיש מחשבה נוספת לפני שממהרים
לתת מרשם של הורמון זה, ולפני שממהרים לצרוך אותו

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.