חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם התרופה החדשה belimumab נושאת בשורה לחולי לופוס?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


ב-11 במרס 2013 יצא ה-FDA בהודעה על כל שלראשונה לאחר 56 שנה אושר תכשיר חדש בשם belimumab (שם מותג Benlysta) לטיפול בחולי זאבת פעילה (לופוס  או SLE), אותה מחלה אוטואימונית קשה, כרונית וחשוכת מרפא, חולים שעד כה טופלו טיפול סטנדרטי הכולל סטרואידים, תרופות נוגדות מלריה, תכשירים מדכאי מערכת החיסון ואף תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAID).


התכשיר החדש Benlysta ניתן בהזלפה לווריד, והוא המעכב הראשון שתוכנן להתביית על החלבון BLyS המגרה ומפעיל לימפוציטים מסוג B. הרעיון הוא שנטרולו של חלבון BLyS, עשוי להפחית את מספרם של תאי B לא-נורמאליים, הנחשבים כגורמי הבעיה בלופוס.


קודם ל-Benlysta ה-FDA אישר לאחרונה את התרופה Plaquenil (שהיא למעשה hydroxychloroquine התרופה הקלאסית למלריה) לטיפול בלופוס בשנת 1957. קורטיקו-סטראוידים אושרו לטיפול בלופוס בשנת 1955, ואספירין אושר לטיפול בלופוס בשנת 1948. נראה עם כן שהמחלה המשמעותית הזו הפוגעת בעולם במיליוני אנשים, בעיקר נשים, המתינה למעלה ממחצית המאה עד שה-FDA הגיע למסקנה שתכשיר חדש ראוי לאישורו.


 


צפייה ארוכה זו בהחלט מפתיעה, שהרי לא מדובר כאן במחלה “יתומה” הפוגעת במספר מזערי של אנשים. לפי הערכות שונות, בארה”ב יש בין 300 אלף למיליון לוקים בזאבת. לופוס היא מפגע אוטואימוני כרוני, ש-75-90% מהלוקים בו הן דווקא נשים צעירות בדרך כלל בתחום הגילים 15-44 שנים. המחלה פוגעת באיברים ורקמות רבות בגוף כולל המפרקים, עור, כליות, כלי-דם, מעטפת הריאות (פלאוריטיס), מעטפת הלב (פריקרדיטיס) ומערכת העצבים המרכזית.


בעת התקף או התלקחות של התסמינים, הם יכולים להתבטא כמפרקים תפוחים, רגישות לאור, חום, כאבי חזה, איבוד שיער ועייפות.


שכיחות המחלה היא 20-70 מקרים לכל 100,000 נשים והיא מופיע בתלות מובהקת של גזע ורקע אתני. המחלה שכיחה יותר בקרב נשים לטיניות או שחורות, ופחות שכיחות בין נשים לבנות או אסיאתיות. גם משך ההישרדות עם לופוס משתנה בהתאם למוצא האתני, באופן ש-5 שנות הישרדות נמצא ב-95% מהמטופלים הלבנים, 90% מבין השחורים,  ו-87% בין ההיספאנים. גברים, אנשים בשכבה חברתית נמוכה ומטופלים עם נפריטיס הם בעלי הישרדות נמוכה יותר. הסיבות העיקריות לתמותה בקרב חולי לופוס פעילה הן נפריטיס, הידבקויות בפתוגנים שונים, וטרשת עורקים מואצת.


 


כ-80% מכלל הסובלים מלופוס, הם בעלי מהלך פעיל של המחלה הבא לביטוי בהתלקחויות (flares) תכופות. כשליש מחולי לופוס עם התבטאות שלדית-שרירית של המפגע אינם מסוגלים לעבוד.


 


בין חולי לופוס עם גלומרולו-נפריטיס, עד רבע מהם יגיעו לשלב של מחלת כליות סופנית, ובכלל ברוב של חולים במחלה זו, ההתפתחות של נזק בלתי-הפיך לאיברים שונים עלולה להתפתח תוך 6 שנים מאבחון המחלה, לעתים אף מהטיפולים התרופתיים הנמרצים, כאשר תופעות הלוואי הלא רצויות של גלוקו-קורטיקו-סטרואידים מהווים בעיה עיקרית.


לופוס נגרמת על ידי נוגדנים אוטואימוניים-עצמיים, כאשר אלה יכולים להיות מושרים על ידי גורמים סביבתיים כמו נגיף אפשטיין-באר, חשיפה לקרינת UV, טיפולים תרופתיים באסטרוגנים, אבק סיליקון, ועישון טבק. עדיין לא ברור האם יש רקע גנטי מובהק  באלו המפתחים לופוס, אם כי יש השפעה גנטית רחבה למספר כרומוזומים וכולל גם כרומוזום X, מה שעשוי להסביר את השכיחות הבולטת במיוחד של המפגע בקרב נשים דווקא.


 


תיתכן גם  התפתחות לופוס כתוצאה בטיפול במספר עשרות תרופות שונות, אם כי בדרך כלל סוג זה של לופוס המושרה מתרופות הוא קל יחסית במהלכו, ויש בו נוכחות של רמה מוגברת של נוגדנים כנגד היסטונים. כאשר מפסיקים להשתמש בתרופה הרלוונטית, יש נסיגה   בתסמיני המחלה.


לעתים יופיעו תסמיני לופוס במקביל לתסמונת נוגדנים כנגד פוספוליפידים (APLA) המתאפיינת בהפלות חוזרות , והופעת קרישי דם בעורקים או בוורידים במקביל לנוכחות נוגדנים לפוספוליפידים. לעתים לופוס יופיע בחולים עם מחלה אוטואימונית אחרת כגון זו הפוגעת בבלוטת התריס.


 


במחלת הזאבת (לופוס) ייתכן מהלך קל יחסית עם מעורבות המפרקים והעור בלבד. בעור תופיע תפרחת דמוית פרפר בגוון אדמדם בעיקר בלחיים ובגשר האף, כאשר דלקות תופענה במפרקי כפות הידיים ומפרקי האצבעות. במהלך יותר חמור של לופוס, כבר מוצאים מפגעים בכלי הדם, ודלקת במעטפת הריאות והלב, שמתלווים להם כאבים בחזה, בעלי אופי דוקרני המורגשים בעיקר במהלך נשימה עמוקה. אם לופוס הוא בשלב המחלה החמור יותר, נמצא מעורבות של הכליות  שעלולה להתבטא בלחץ דם גבוה, ובצקת ברגליים, ואף מעורבות של מערכת העצבים המרכזית שעלולה להופיע בכמחצית מהסובלים בלופוס חמור. באחרונים ניתן   למצוא הפרעה קוגניטיבית, בעיות זיכרון, והפרעה בריכוז, או הופעת מיגרנה.            


 


 במסגרת שיפור האבחון הנכון של לופוס, שכן חלק מתסמיני מפגע זה עלולים להיות מיוחסים למפגעים אחרים, איגוד הראומטולוגים האמריקני יצר סולם של 11 מדדים ראויים, וכאשר מתקיימים ארבעה מדדים לפחות מתוך סולם מדדים זה ניתן לקבועה בדרגת ודאות גדולה שמדובר אכן בלופוס. מדובר בין השאר בגילוי תפרחת הפרפר, תפרחת דיסקואידית (דמוית דיסקוס), רגישות לאור, כיבים בריריות הפה או האף, דלקת מפרקים, פלאוריטיס או פריקרדיטיס, פגיעה בכליות, פגיעה במערכת העצבים המרכזית, פגיעה בתאי דם שמתבטאת במוליזה או בחסר בתאי דם לבנים או בטסיות הדם, רמה מוגברת של נוגדנים כנגד גרעין התא  הידועים כנוגדנים נגד –anti nuclear antibodies  או ANA, נוגדנים כנגד DNA, ורמה מוגברת של  נוגדנים נגד RNP, או כנגד Sm, Ro ו-La.


 


 


גלגוליה של התרופה החדשה:


 


Belimumab שהייתה ידועה בשמה הקודם LymphoStat B הוא נוגדן חד-שבטי (monoclonal antibody  human) שנוצר בתאי אדם, והוא מעכב את החלבון המגרה תאי B וידוע כ-B lymphocyte stimulator  או BLyS, אך גם כ- B-cell activating factor או BAFF. תאי B אחראיים לתגובה החיסונית התקינה ביצירת נוגדנים, אך גם לתגובה חיסונית אגרסיבית ולא רצויה בתהליך אוטואימוני כגון זה שאנו מכירים בלופוס.


תאי B מתפתחים במח העצם וגם בבלוטת ההֶרֶת (טימוס), וכאשר הם תוקפים את רקמות הגוף עצמו בתרחיש אוטו-אימוני, הם בדרך כלל מושמדים בתהליך הידוע כאפופטוזיס (או הרג עצמי של התא). על מנת לשרוד, תאי B זקוקים לגורמי הישרדות אלה מסופקים כנראה לתאי B המשגשגים בלופוס, וכך נמנעת השמדתם.


 


אחד מגורמי ההישרדות הללו, הידוע כ-BLyS אוBAFF  באים לביטוי חזק בלופוס, מה שגורם לשגשוג ניכר של תאי B האוטואימוניים, להישרדותם וכמובן מסייע לנזק במחלה זו. Belimumab נקשר ל-BAFF, ומונע ממנו להיקשר לתאי B, והאחרונים עוברים אז תהליך אפופטוזיס, ואינם מסוגלים להתמיד בנזק לרקמות הגוף.


BAFF  מופרש על ידי מגוון של תאים: בלופוס לדוגמה מופרש BAFF  על ידי מונוציטים, מקרופאגים ותאי סטרומה במח העצם; בדלקת מפרקים שגרונית (rheumatoid arthritis) BAFF מופרש מתאי המפרקים-synoviocytes, הוא מופרש בתאי האפיתל של בלוטות הרוק בתסמונת Sjögren, והוא אף מופרש מאסטרוציטים בסוגים מסוימים של הגידול הסרטני המוחי glioblastoma. 


 


 לגורם BAFF יש שלושה קולטנים איתם הוא מגיב על הממברנה של תאי B: הקולטן BAFF-R, הקולטן BCMA או B cell maturation antigen, ו-TACI או transmembrane activator and calcium modulator and cyclophylin ligand interactor. כאשר BAFF  נקשר ל-BAFF-R ול-BCMA על תאי B, עולה רמתו התאים של Bcl-2, שהוא גורם הישרדות.כאשרBAFF  נקשר לכל שלושת הקולטנים שלו עולה בגרעין התא רמתו של NF kappa B, מה שתורם לשגשוג התאים ולהתמיינות (differentiation) שלהם. 


 


מעניין להתחקות אחר פיתוח תרופה חדשה זו: החלבון המשפעל את תאי B התגלה על ידי חוקרים באוניברסיטת קולוראדו, והממצא התפרסם עוד ב-1999.


במקור נקרא החלבון TALL-1, ובהמשך שונה השם ל-BAFF, אם כי המרכז לפענוח הגנום האנושי העדיף את הכינוי BLyS.


שנה לאחר מכן, בשנת 2000, נכנסה לתמונה החברה הביוטכנולוגית CAT או Cambridge Antibody Technology, והוחל בהכנת נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד BLyS.


בשנת 2003 חוקרי CAT דווחו על הכנת מעל 1,000 נוגדנים, שמחציתם עכבו את הקישור של BLyS לקולטן שלו, ומאוחר יותר באותה שנה בודד אחד מבין מאות הנוגדנים הללו ואופיין. הוא זכה לכינוי LymphoStat-B, ובהמשך נקרא belimumab. באוגוסט 2006 נכנסה לתמונה חברת הענק הפרמצבטית GlaxoSmithKline הידועה כ-GSK, ואמנם כבר בפברואר 2007 החל ניסוי קליני phase 3, לבדיקת יעילות belimumab במטופלים עם מחלת לופוס פעילה.


 


היעילות והבטיחות ל-belimumab נבחנו ב-2 ניסויים קליניים אקראיים, ומבוקרים במסגרת phase 3, ניסויים שהיו ידועים כ-BLISS-52 ו-BLISS-76. ב-2 הניסויים השתתפו 1,684 מטופלים עם מחלת לופוס פעילה, שחולקו ל-2 קבוצות: כאלה המטופלים ב-1 מיליגרם או


ב-120 מיליגרם Belimumab לכל ק”ג משקל גוף וכן כאלה שטופלו בפלצבו. כל טיפולים הללו היו בנוסף לטיפולים סטנדרטיים בהם טופלו משתתפי הניסוי.


מעקב אחר המטופלים בניסויים אלה נמשך שנה. כאמור הניסויים לא כללו מטופלים שקיבלו קודם לכן טיפול המכוון כנגד תאי B, או טיפול תוך-ורידי של ציקלופוספאמיד, או כאלה עם מחלה מחמורה בה יש פגיעה כלייתית או עצבית. תוצאות הניסוי הראו שב-58% ממשתתפיו נרשמה ירידה של מעל 4 נקודות בסולם SELENA-SELDAI


 


התכשיר belimumab אמנם מפחית את מספר תאי B בצירקולציה, אם כי נוגדנים חד-שבטיים מסוג anti-CD20, מפחיתים את מספרם של תאי B עוד יותר.


ייתכן ש-belimumab נקשר באופן דומה לחלבון המסיס BAFF, אך כיוון שכך הוא אינו מצליח להשרות תגובה טוקסית תאית, שניתן היה לצפות מנוגדן מסוג IgG1 כ-belimumab.


 


התכשיר החדש אושר בארה”ב, בקנדה ובאירופה לטיפול בלופוס. הועדה המייעצת של ה-FDA המליצה על אישור התכשיר בהצבעה ברוב של 13 נגד 2.


יחד עם זאת, יש לזכור שניסויי phase 3 עם תכשיר זה לא כללו מטופלים בדרגת חומרה גבוהה יותר, או כאלה עם נזק כלייתי או מוחי, ולכן לא ברור עדיין מהי יעילות התכשיר במקרים חמורים יותר אלה.


כמו כן יש לציין שבוחני התכשיר בוועדה המקצועית של ה-FDA הביעו דאגה מכך שיעילותו של belimumab שולית, כלומר שהשיפור הקליני לאחר טיפול היה רק של 4 נקודות בסולם SELENA-SLEDA, השמש להערכת החומרה של לופוס, וכן מכך שהיו יותר מקרי מוות  בקבוצת המטופלים בתכשיר החדש.


לעומתם המצדדים בתכשיר זה מציינים שלצד יעילותו המתונה, belimumab מאפשר למטופלים להפחית את מינוני השימוש בקורטיקו-סטרואידים.


מסקנה אחרת של הניסויים הקליניים עם התכשיר החדש, שהיה צורך לטפל ב-11 לוקים בלופוס, כדי שאחד יפיק רווח של הקלה בתסמינים מהטיפול. התכשיר החדש בפירוש יקר לשימוש ויש המערכים את עלותו השנתית ב-28,000 דולר, אם כי על פי חישובי המכון הלאומי הבריטי לבריאות ומצוינות רפואית (NICE) העלות של טיפול של חולי לופוס בתכשיר זה כדי להשיג שנת חיים בעלת איכות (QALY) עלולה להגיע ל-61,200 לירות סטרלינג.


ניסויי Phase 2 עם belimumab לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית לא הוכתרו בהצלחה, אך היו יותר מוצלחים בטיפול בתסמונת Sjögren.


 


תופעות הלוואי השכיחות בטיפול עם belimumab כוללות בחילות, שלשולים, חום, ותגובות של רגישות-יתר מקומית באזור הזלפת התרופה. לכן מומלץ שקודם לטיפול בתכשיר החדש, יינתן טיפול באנטי-היסטאמינים לשיכוך תגובות אלרגיה או רגישות יתר.


יש דיווחים על עליה במקרי הידבקויות בפתוגנים שונים במהלך טיפול ב-belizumab כתוצאה מהתכונות המדכאות את מערכת החיסון של התרופה. תופעה זו של ריבוי הדבקות בולט במיוחד כאשר ניתן טיפול משולב ב-belizumab  ו-נוגדנים כנגד CD-20, וציקלופוספאמיד (מדכא מערכת החיסון), ולכן לא מומלץ טיפול משולב של השניים.            


 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים