פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
המהלך של מחלת אלצהיימר נמשך בממוצע 15-20 שנה, כולל מספר שנים בראשיתה בה התהליך הפתולוגי הוא א-תסמיני, אך כאשר היא מתפרצת בגלוי היא הופכת לתהליך ברוטלי המוחק בהדרגה את הזיכרון, את האישיות, את כושר הדיבור וההתבטאות ואת היכולת לבצע פעילויות בסיסיות כאכילה.
רבים מחולי אלצהיימר מתים ישירות מהמחלה, ואחרים הולכים ו"מתדלדלים". המחלה הורסת לא רק את החולה עצמו את מתסכלת ופוגעת בבני משפחתו.
הבה נתייחס מעט לנוגדן עצמו, aducanumab, שעומד במרכז הסיפור: נוגדן זה מסוג IgG1 כולו ממקור אנושי.
החברה השוויצרית Neurimue שפיתחה אותו השתמשה בדם שלקח מאנשים קשישים בריאים לחלוטין מבחינה קוגניטיבית, והרציונל היה שתורמים קשישים אלה הם בעלי מערכת חיסון שמנעה בהצלחה התפתחות של אלצהיימר, ולפיכך ניתן יהיה להפוך נוגדנים פעילים לנוגדנים תרפויטיים בתהליך המכונה "reverse translational medicine".
נוגדן זה מסוגל להיקשר רק לצורות מוצמתות (aggregated) של Aβ, אך לא למונומרים של Aβ. במוח נקשר הנוגדן נקשרים באופן מועדף לעמילואיד בפרנכימה של המוח אך לא בכלי הדם.
טיפול משך 13 שבועות בעכברים טרנסגניים המכילים במוחם APP (או amyloid precursor protein) עם הנוגדן האמור, הפחית את הרבדים העמילואידיים פרט לאלה שבכלי דם. יחד עם זאת יש לציין שתוצאה זו הושגה רק כאשר העכברים טופלו במינון נוגדן של 500 מיליגרם/ק"ג משקל גוף הגבוה פי-100 מהמינון שנוסה באדם לטיהור אותם הרבדים.
הניסויים הקדם-קליניים המוקדמים ביותר באדם בוצעו ב-56 אנשים עם אלצהיימר קל עד מתון שטופלו במינונים של 0.3 עד 3.0 מיליגרם לק"ג משקל גוף, כאשר המטופלים היו במעקב עד שנתיים.
מעקב אחר אי הסדירות של הרבדים העמילואידיים (להלן ARIA או amyloid related imaging abnormalities) בוצע 4 פעמים בתקופת המעקב על ידי MRI. תופעות הלוואי כללו כאבי ראש, תחושת טשטוש ולעתים שלשולים, אך הן היו קלות עד מתונות. בהמשך העלו את מינוני הטיפול בהדרגה ל-ל-30 מיליגרם ול-60 מיליגרם לק"ג משקל גוף במטופלים השוקלים 70 ק"ג.
בקיץ 2012 החלה ביוג'ן בניסוי רב-מוסדי בשם PRIME שכלל 166 משתתפים עם אלצהיימר פרודורמלי או קל.
משתתפי ניסוי זה היו צריכים למלא את התנאים הבאים:
א) תוצאה שמעל 19 במבחן הקצר לאבחון מנטלי (MMSE:Mini mental state examination) שהוא כלי אשר נמצא בשימוש רחב לצורך אבחון מצב קוגניטיבי, ובייחוד לצורך אבחון דמנציה, וכן משמש כדי להעריך את חומרת הפגיעה הקוגניטיבית, ומאפשר לעקוב אחר מהלך השינויים הקוגניטיביים אצל אדם לאורך זמן, ובכך הופך אותו לכלי יעיל לתיעוד תגובתו של אדם לטיפול;
ב) תוצאה של 0.5-1.0 במבחן Clinical dementia rating (להלן CDR); ג) ותוצאה הנמוכה מ-27 במבחן Free Cued Selective Reminding Test (להלן FCSRT).
משתתפי הניסוי עברו סריקות PET ו-MRI לזיהוי עמילואיד, שכן נוכחות עמילואיד הייתה תנאי להיכלל במחקר.
ב-80 המטופלים שעברו סריקות אלו 44 הוגדרו כפרודורמלים, ו-36 הוגדרו כלוקים קלות באלצהיימר.
בחודש מרס 2015 בחינת ביניים של תוצאות המחקר האמור, קבעה שהטיפול ב-aducanumab הפחית את משקעי העמילואיד בשישה אזורים בקליפת המוח, בתלות במינון התרופה.
שנה של טיפול במינון הגבוה ביותר הפחיתה את העמילואיד בקליפת המוח עד לסף הנורמלי של נוכחות עמילואיד. מטופלים עם הגנוטיפ של ApoE4 שטופלו במינון הגבוה ביותר לקו בתופעות לוואי קלות של כאבי ראש ובלבוליות.
התכשיר הפחית את הדעיכה במבחני MMSE ו-CDR בתלות במינון. ניסוי PRIME נמשך עד שנת 2016. בחודש מאי 2015 החלה החברה היפאנית השותפה לפיתוח התרופה בניסוי phase I בהשתתפות 25 איש עם אלצהיימר קל עד מתון שטופלו במינון של עד 6 מיליגרם/ק"ג משקל.
באוגוסט 2015 החלו שני הניסויים הגדולים ENGAGE ו-EMERGE בהשתתפות כוללת של 1,350 חולים עם צורה קלה או מתונה של המחלה אשר הוערכו לרמת העמילואיד במוחם בעזרת סריקות PET. ניסויים אלה הופסקו כאמור במהלכם, בהתייחס לתוצאות ביניים שלא היו מבטיחות במיוחד.
aducanumab (שם מותג Aduhelm) הוא נוגדן חד-שבטי מסוג IgG1 ממקור אדם, הנקשר בעיקר לצברים של Aβ, לאוליגומרים מסיסים וכן לפיברילים בלתי מסיסים, שנחקר על הפוטנציאל שלו לטיפול במחלת אלצהיימר (Fox ב- Drug Discovery and Development משנת 2020 ו-Ghosh וחב' ב- Current Neuropharmacologyמשנת 2020).
אנלוג של aducanumab מסוגל לחצות את מחסום דם-מוח, נקשר למולקולת עמילואיד שהיא היעד שלו ומרחיק אותה.
השפעות טיפול זה יכולות להיות מנוטרות באופן יעיל על ידי positron emission tomography (או PET). התרופה שפותחה על ידי חברות Biogen ו-Eisai מיפן שקיבלו רישוי לפיתוחה מחברת Neurimmue השוויצרית שגילתה את הנוגדן הזה (Zacks ב-Xconomi משנת 2007).
במרס 2015 פורסמו תוצאות של ניסוי שנטעו תקווה באשר לתפקודו (Herper ב-Forbes משנת 2015). הנוגדן מזהה ונקשר לצברים של β-amyloid המופיעים במוחות של חולי אלצהיימר, ובכך אולי יגרום להפחית את ריכוז צברים אלה (Toyn ב- Expert Review of Clinical Pharmacology משנת 2020).
למרבה האכזבה חברת Biogen עצרה את פיתוח התכשיר בחודש מרס 2019, לאחר שתוצאות ראשוניות של 2 ניסויים phase III לא הגיעו לתוצאות המקוות (Ducharme ב-Time משנת 2019, Li ב-CNBC משנת 2019, ו-Annett ב-Bloomberg News משנת 2019).
באוגוסט 2016 פורסם ניסוי phase Ib המבוסס על ניסיון של שנת עירויים תוך-ורידיים של התכשיר, עם ממצאי סריקות מוחיות למדידת רבדים (plaques) עמילואידיים (Sevigny וחב' ב-Nature משנת 2016). באוקטובר 2019 הודיעה Biogen שהיא מתחילה בתהליך לקבלת אישור ה-FDA על התרופה, תוך הגדלת ה-database של נתוני המטופלים, ומסקנת Biogenהייתה שאנליזה זו הראתה שהתרופה הפחיתה את הדעיכה הקלינית במטופלים בשלבי מחלה מוקדמים, כאשר מינון התרופה גבוה.
יחד עם זאת, גברו הספקות וההתלבטויות לגבי יעילות aducanumab: ניסוי בשם EMERGE מצא שמינון גבוה של התרופה הפחיתה את הדעיכה הקוגניטיבית ב-23% בהשוואה לפלצבו. לעומת זאת, ניסוי זהה אחר בשם ENGAGE לא הצליח לשכפל את תוצאות EMERGE, ומצא ירידה לא משמעותית של 2% בדעיכה האמורה לעומת פלצבו (McNamara ב-Medscape משנת 2020, ו-Marchione ו-Perrone ב-MSNBC משנת 2020). בנובמבר 2020, פאנל של מומחים מחוץ ל-FDA הגיעו למסקנה שהניסויים עד אז נכשלו בהדגמה חד-ערכית על תועלתו של התכשיר, ואף יעצו לגוף זה לא לתת ברכתו לתכשיר, בגלל יותר מדי "דגלים אדומים" שנמצאו בניתוח נתוני תוצאות הניסויים הקליניים.
אך למרות כל אלה, נתן ה-FDA אישור לשיווק aducanumab בתנאי שביוג'ן תמשיל בניסויים קליניים ובמעקב לטווח ארוך על השפעת הטיפול האמור.
האפידמיולוגיה של מחלת אלצהיימר נראית מדאיגה:
המחלה תרמה למותם של מיליון אמריקאים ב-10 השנים האחרונות, תוך שהיא פוגעת יותר בשחורים ובהיספנים מאשר בלבנים. שישה מיליוני אמריקאים חיים כיום עם המחלה, והצפי הוא בשנת 2050 מספר זה של חולי אלצהיימר ינסוק ל-13 מיליון. כל שבוע של דחייה בתסמיני אלצהיימר משמעותי מבחנה פסיכית וכלכלית. זו גם הסיבה ששתי אגודות התומכות בזכויות המטופלים, Alzheimer’s Association ו-UsAgainstAlzheimer’s מצדדות ותומכות באישור התרופה.
בניסויים קליניים, המטופלים בשלב המוקדם של המחלה שטופלו עםaducanumab , לא הראו בהתחלת הטיפול תועלת בהשוואה למטופלים בפלצבו. אך לאחר ניתוח של נתונים נרחבים, שהתבצע על ידי ה-FDA, נמצאה דעיכה קוגניטיבית איטית יותר במטופלים בשלב מחלה ראשוני במינון גבוה של התרופה.
האישור של aducanumab יאפשר מחקר חדש לטיפול משולב עם תכשיר זה עם תכשירים אחרים לטיפול באלצהיימר, כפי שמקובל בטיפולים משולבים שהוכחו כיעילים בטיפול במחלות אחרות כגון HIV, סרטן, מחלות לב, הפאטיטיסC ומחלות אחרות.
בין השנים 2016 ו-2019 דחה ה-FDA אישור לשימוש של שש תרופות המכוונת כנגד חלבון העמילואיד, מה שמוכיח שה-FDA אינו מקל ראש ומאשר תרופות בתחום האלצהיימר בקלות מרובה. ואמנם, החל משנת 2003, ה-FDA לא אישר שום תרופה חדשה בתחום האלצהיימר.
Cavazzoni העומדת בראש היחידה להערכת תרופות של ה-FDA, מסכימה שהייתה התלבטות לא קלה לפני מתן "אישור מואץ" ל-aducanumab, שממצאי הניסויים הקליניים המוקדמים עם התכשיר, לא היו נטולי ממצאים סותרים, אך ההחלטה להעניק אישור בסופו של דבר נבעה מהתחושה שהתועלת של aducanumab לאלה עם מחלה בראשיתה עולה על הסיכון שבטיפול זה.
חוקרת זו מדגישה שביוג'ן התחייבה להמשיך בניסויים קליניים עם התרופה בשנים הקרובות, ואם לא יסתמן יתרון טיפולי, ה-FDA יהיה רשאי להורות להסיר את התרופה מעל המדפים. בנובמבר 2000 וועדה נוספת של ה-FDA (FDA's Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee) הצביעה ברוב מוחץ של 10 נגד ואחד נמנע לא לאשר את התרופה בשלב זה.
יחד עם זאת טוענת Cavazzoni, שבכל הניסויים התרופה הפחיתה באופן עקבי ומשכנע את רמת הרבדים העמילואידיים במוח בתלות במינון ובמשך הטיפול. הכול מצפים, לדבריה, שהפחתת הרבדים הטרשתיים תפחית בעליל את הדעיכה הקלינית. גם ריצ'רד איזקסון, המנהל של המרפאה למניעת אלצהיימר במרכז הרפואי Cornell בניו-יורק, סבור שהתכשיר אמנם מוגבל לאלה עם התסמינים המוקדמים ביותר של שיטיון אלצהיימר, ואין לו כל יעילות בחולים בשלבי מחלה מתקדמים.
הוויכוח סביב עלות aducanumab:
כחלק מההתלבטויות בדרך לאישור תכשיר זה שיחקה תפקיד העלות
הגבוהה של הטיפול. לאלה המטופלים במינון גבוה של התכשיר בעירוי אחת ל-4 שבועות, עלות עירוי בודד היא בערך 4,312 דולר, או סך של 56,000 דולר לשנה של טיפול במינון גבוה.
ממצאי הדמיה של מוח חולה באלצהיימר
הדעות של איגודים מקצועיים נוירולוגיים שונים חלוקות בדבר יעילות התרופה. עוד בחודש מאי 2021 מספר שבועות לפני אישורה לשימוש על ידי ה-FDA, שחרר האיגוד הידוע כ- Institute of Clinical & Economic Review מסמך עמדה בו קבע שאין ראיות מספיקות לקבוע שהתועלת בטיפול עם תכשיר זה, ואין כל ביטחון שהוא אמנם מאט את התקדמות המחלה.
עומת זאת, ארגון הידוע כ-Alzheimer's Association משבח את ה-FDA על אישור התכשיר.
Tousi קובע שתכשיר זה שונה מכל התכשירים שהכרנו בעבר, שאף לא אחד מהם היה אמור להאט את החמרת המחלה, ולדוגמה תכשירים הנהוגים כיום כגון donepezil או mementine רק מסייעים באופן מתון להקלת תסמיני המחלה, אך אינם מסייעים להאט אותה. יחד עם זאת מציין Tousi שטיפול ממושך ב-aducanumab עלול להפוך כלי-דם ליותר דולפים, באופן שנוזל ואף כדוריות דם אדומות עלולים לדלוף אל מחוץ לכלי הדם ולגרום למיקרו-שטפי דם כפי שאמנם התגלה ב-19.1% ממטופלים בתכשיר זה במינונים גבוהים.
לסיכום, גבות רבות הורמו לנוכח ההחלטה הדרמטית של ה-FDA לאשר ב-7 ביוני 2021 בהליך מואץ להתחיל בטיפולים עם aducanumab, בעיקר לנוכח העובדה שעוד בחודש מאי 2021 וועדת מומחים של ה-FDA הצביעה ברוב גורף לא לתת אישור כזה.
כותב הדברים האלה, חש שהבשורה הגדולה עדיין לא הגיעה והחיפושים אחר גיזת הזהב בתחום הטיפול המניעתי של אלצהיימר עדיין בעיצומם.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
13/06/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
