פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בחודש יולי 2023, סיפק ה-FDA אישור מלא לנוגדן lecanemab (שם מותג (Leqembiהמכוון כנגד amyloid-β, לטיפול במחלת אלצהיימר.
המידע מאחורי מרשם תכשיר זה, הוא שהוא צריך להינתן בעירוי ורידי, שצריך להתחיל במטופלים עם שלב שיטיון קל של המחלה.
Lecanemab הוא הנוגדן החד-שבטי השני המאושר כטיפול המכוון נגד β-amyloid, כאשר התכשיר הראשון בעל פעילות דומה היה aducanumab (שם מותג Aduhelm) שאושר לשימוש בשנת 2021).
ה-FDA נתן אישור לתכשיר lecanemab במסלול של אישור מהיר בינואר 2023, בהתבססו על הירידה בריכוז β-amyloid שהתגלתה בהדמיית PET במוחותיהם של מטופלים הנוטלים תכשיר זה בהשוואה למטופלי פלצבו. האישור ניתן בהתבסס על יעילותו הקלינית של התכשיר בניסוי שכלל 1,795 מטופלים (van Dyck וחב' ב-New England J Med משנת 2023).
בניסוי האמור, התוצא הראשוני היה שיפור לאחר הטיפול בהשוואה לבסיס הניסוי בסקלת ה-Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (להלן (CDR-SB הוא מבחן של קוגניציה ותפקוד יומי.
הדעיכה קוגניטיבית הממוצעת מערכי הבסיס לאחר 18 חודשי טיפול הייתה של 1.21 נקודות בטיפול עם lecanemab ו-1.66 נקודות במטופלי פלצבו, מה שפורש כדעיכה מואטת של 27%.
מחקרים עם מעכבי האנזים כולנאסטראזה, שהיו התכשירים הראשונים שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול במחלת אלצהיימר, הראו תוצאות דומות.
בשנת 1996, ה-FDA נתן אישור למעכב כוליאסטראה donepezil (שם מותג Aricept) (Birks ו- Harveyב-Cochrane Database systematic Review משנת 2018). בסקירה העדכנית ביותר של Cochrane משנת 2018, שני הניסויים האקראיים והמבוקרים על ידי טיפול בפלצבו של הטיפול ב-donepezil (מינון יומי של 24 שבועות), שעשה שימוש ב- CDR-SB כתוצא קצה, דיווחו על הבדלים ממוצעים בדעיכה של 0.67 ושל 0.5. שני הניסויים שיתפו מטופלים עם שיטיון קל עד מתון, אך גם כאלה עם שיטיון חמור יותר, שקשה יותר לטיפול.
הדמיון בתוצאים שנמדדו בין הטיפולים ב-donepezil בהשוואה לטיפולים עם הנוגדנים כנגד β-amyloid במחלת אלצהיימר הורגשו כבר בעבר (Liu וחב' ב- Lancet Psychiatryמשנת 2021).
השוואות היסטוריות בין מחקרים אינן מושלמות ועלולות להטעות הן בקריטריונים של הכללת משתתפים במחקרים אלה, וכן במשך הניסויים. בנוסף, רבים מהמשתתפים בניסוי עם lecanemab היו בעלי שיטיון בדרגה קלה מה שעלול להקשות בזיהוי שינויים בתוצאי הניסוי.
שינוי סטטיסטי משמעותי בניסוי או בסקלה של דירוג אינם מצביעים על כך שהשינוי הוא בעל משמעות קלינית, באופן שיורגש על ידי המטופל או על ידי משפחתו הקרובה בחיי היום-יום. בסקלה של CDR-SB, הבדל קליני מינימלי משמעותי נחשב בדרך כלל כזה בין 1.0 ל-2.5 נקודות בשנה.
במחקר פדרלי בו המשתתפים נבדקו כל שנה, השינוי הממוצע בסקלת CDR-SB שנחשב משמעותי קלינית לגבי אלה עם מחלת אלצהיימר קלה, היה שינוי שנתי של 1.63 נקודות (Andrews וחב' ב-Alzheimers Dementia משנת 2019). זהו הבדל הגדול מהשינוי שנמצא עד כה בכל אחד מהמחקרים עם lecanemab או עם donepezil.
אם לנסח זאת אחרת, באף לא ניסוי אחד עם lecanemab, או עם donepezil התקבלו השפעות קליניות משמעותיות בטיפול בחולי אלצהיימר.
כפי שניסחו זאת Liu וחב', קיים חוסר בקונצנזוס ובהנחיות של ה-FDA בנוגע לטיפול תרופתי באלצהיימר, משמעות חסר זה שהחוקרים מנסים להעצים את המשמעות הסטטיסטית של ההבדלים קטנים אך כאלה שאינם בעלי משמעות קלינית מבחינת תוצאי הטיפול.
מה יכול הרופא לעשות? באשר לתכשירים מעכבי כולינאסטראזה, קובע הגריאטר האמריקני Choosing Wisely "שלמרות מספר ניסויים אקראיים ומבוקרים מרמזים שלמעכבי כוליאסטראזה יש יתרונות
בשיפור פרמטרים קוגנטיביים, לא ברור האם שיפורים אלה משמעותיים קלינית".
אם ההשפעות הנדרשות כגון הייצוב הקוגניטיבי, אינן מושגות תוך 12 שבועות, יש להפסיק את הטיפול. יחד עם זאת, תכשירים אלה נרשמים למטופלים עם הפרעה קוגניטיבית קלה, למרות שמחקרים לא מראים שיפור קליני (Birks ו-Flicker ב- Cochrane Database Systematic Review משנת 2006).
בחקר מחלת אלצהיימר, ההיפותזה הכולינרגית וההיפותזה העמילואידית הן בנות מסלולים דומים; כל אחד מהם שלט בתחום האללצהיימר משך שנים, והתמקד בתכשירים המכוונים כנגד יעד ביוכימי/מולקולרי יחיד.
למרות שמעכבי כולינאסטראזה יועדו כנגד חסר נוירוכימי והיו מיועדים לספק הפוגה סימפטומטית, מספר גדל של חוקרים בתחום זה מתמקדים החל משנות ה-90 בהיפותזה העמילואידית.
האמונה שחלבון ה-β-amyloid נמצא בבסיס הפתוגנזה של המחלה, ושהפחתת כמות חלבון זה עשויה להאט או אפילו לעצור את התקדמותה. במחקר עם lecanemab האטה של התהליך הפתולוגי הודגמה בהשוואה לטיפול עם פלצבו. לאחר 18 חודשי טיפול, ההבדלים ביחס לפלצבו גדלו באשר לתוצא הראשוני (CDR-SB) וכן באשר למספר תוצאים אחרים (אם כי לא לכולם) שנמדדו.
למרות שרבים מהחוקרים מאמינים ש- β-amyloidקשור לפתולוגיה של המחלה, נכון ליוני 2023 חלבון זה לא אושר מעולם להיות גורם המחלה.
בניסויים קליניים תכשירים שכוונו נגד β-amyloid ואף הפחיתו את כמותו, לא הניבו כל יתרון קליני (Livingston וחב' ב-Lancet משנת 2020).
בדומה למחלות רבות של הגיל המתקדם, מחלת אלצהיימר היא מחלה רב-גורמית, ומהווה תערובת של פתולוגיות נוירו-דגנרטיביות, גנטיות, מטבוליות, ואף וסקולריות וסביבתיות (Larson וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013).
הטיפולים עם lecanemab או עם aducanumab כרוכים לעתים בהופעת בצקת מוחית, ולעתים אף בשטפי-דם מוחיים קטלניים.
ידוע על שלושה מקרים בהם נפטרו מטופלים עם שטף-דם מוחי לאחר טיפול עם lecanemab. מוחות עוברים תהליכי אטרופיה גם בהזדקנות נורמלית, ואף יותר מכך כאשר ישנם תהליכי שיטיון.
סקירה ומטה-אנליזה של 31 ניסויים אקראיים קליניים משנת 2023, של תכשירים המכוונים כנגד amyloid-β מדווחת שתכשירים אלה נטו להגדיל את חדרי המוח ואת אטרופיית המוח באופן שמטופלים עם הפרעה קוגניטיבית קלה שטופלו עם תרופות אלו היו חשופים לנסיגה בנפח המוח האופיינית למחלת אלצהיימר שהייתה צפויה להופיע אצלם בערך 8 חודשים קודם למצב בו לא טופלו כלל (Alves וחב' ב-Neurology משנת 2023). לאחר 18 חודשי טיפול, אלה שטופלו עם lecanemab איבדו בממוצע 28% מנפח המוח בהשוואה למטופלי פלצבו.
כאשר מטפלים במינונים של 10 מיליגרם/ק"ג משקל גוף אחת לשבועיים, ההוצאות הכספיות הן של 26,500 דולר לשנה.
הוצאות אלה אינן כוללות הוצאות כספיות נוספות הכרוכות בניטור תופעות לוואי, וכן בהוצאות על ביצוע MRI וטיפולים למניעת תופעות לוואי. בשנת 2021, בערך 6.2 מיליוני אמריקאים הוערכו ככאלה החיים עם מחלת אלצהיימר.
דו"ח עדכני מעריך ש-lecanemab ודומיו יכולים להוסיף מדי שנה בין 2-5 מיליארד דולר להוצאות ביטוחי Medicare, בנוסף להוצאות פרטיות של אלה שאינם מבוטחים (Arbanas וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2023).
התמקדות בתכשירים למניעת אלצהיימר עם יעילות שולית, מסיחים את הדעת מתרופות עם יתרונות קליניים ברורים כנגד סוכרת, יתר לחץ-דם, ודיכאון. הטיפול במחלות האחרונות כרוך בירידה מובהקת בסיכון להופעת אלצהיימר וסוגי שיטיון אחרים.
על פי דיווח משנת 2020 על גורמי סיכון ניתנים למניעה בהקשר של שיטיון, התערבויות שכוונו כנגד 12 גורמי סיכון יכלו למנוע או לעכב שיטיון בערך ב-40% בקרב מטופלים מהמעמד הנמוך או הבינוני בהם שיטיון שכיח יותר.
איבוד שמיעה היה גורם הסיכון שניתן למנוע ביותר. נכון להיום תרופות לטיפול באלצהיימר הן בעלות יתרונות קליניים בלתי מוכחים אך הם בעלי נזקים מוכחים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
15/10/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
