האם השימוש בסטאטינים הוא בעל ערך מוסף בהקטינו את הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס?

האם השימוש בסטאטינים הוא בעל ערך מוסף בהקטינו את הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס?

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן המעי הגס הוא מסוגי הסרטן המשמעותיים ביותר, ומקור מתמיד לדאגה וערנות המתבקשים מהעובדה שיותר ממיליון מקרים חדשים של סוג תחלואה זו מתגלים מדי שנה בעולם, וחצי מיליון מקרי-מות שמקורם בסרטן זה התרחשו בעולם בשנת 2002. בארה"ב בלבד התגלו בשנת 2004 כ-145 אלף מקרים חדשים של סרטן המעי הגס, ומספר הפטירות ממנו עמד על 56,300. אלה נתונים עגומים, ונלווית אליהם תחושה של כישלון מסוים: כיוון שקיימות שיטות גילוי מוקדם, ניטור של התפתחות סרטן המעי הגס ושיטות ניתוח להרחקתו בשלב מוקדם, עד כדי ריפוי של רוב המקרים, משתמע שאין כלל ספק שהתמותה הרבה מסרטן זה משקפת זלזול וחוסר ערנות של הציבור למרות כל שנכתב ונאמר עליו.
סרטן המעי הגס מתפתח באופן אופייני על פני 10 עד 20 שנה בממוצע, מה שמאפשר זמן די והותר לגילויו ולנקוט בשיטות ניתוחיות או אחרות כדי למנוע התפשטותו כגרורות לרקמות מרוחקות. שיטות ההתערבות הכימית למניעת התפשטותו של סרטן זה, נובעות ממחקרים וניסויים קליניים רחבי-היקף במרוצת השנים, וכך נמצאו בין השאר תרופות כאספירין, celecoxib (המוכרת כ-celebrex), סלניום, טיפול הורמונאלי משלים, ואף מלח פחמתי של סידן- calcium carbonate. ומה לגבי הנתונים המושמעים מדי פעם על יעילותם האפשרית של סטאטינים במאבק בסרטן המעי הגס?

סטאטינים כידוע הם מעכבים יעילים של האנזים
HMG-coenzyme A reductase שהוא אנזים מפתח בתחילת המסלול המביא לסינטזה של כולסטרול בכבד. החל מסוף שנות ה-80 החלו משווקים סטאטינים שונים במטרה הראשונית לצמצם את התחלואה הקרדיו-וסקולארית, ואכן הם תפסו פלח גדול במיוחד של שוק התרופות בעולם כולו, כאשר בארה"ב בלבד מסתכמות מכירותיהם השנתיות בסכום עתק של 12.2 מיליארדי דולרים. אך כפי שמקובל מדי פעם במחקר הרפואי, במיוחד כשמדובר במשפחת תרופות שהשימוש בה כה נפוץ, החלו חוקרים את האפשרות שמא סטאטינים עשויים לסייע בתחום התחלואה מסרטן, אף אם רמת כולסטרול אינה נכרכת באופן מיידי עם התהליך הסרטני.
ההודעה הראשונה על השפעה חיובית ובלתי-צפויה זו של סטאטינים התפרסמה כבר בשנת 1994 בכתב העת Carcinogenesis, על ידי קבוצת חוקרים מיפאן בראשותו של Narisawa שהדגימה בעכברים שריכוזים נמוכים יחסית של simvastatin (שם מותג Zocor) וכן pravastatin הידוע כ-Pravachol הפחיתו את הופעת סרטן המעי הגס בעכברים שהוזרקו בחומר הקרצינוגניdimethyl hydrazine.
יריית פתיחה זו לא הביאה לגל של הודעות על מחקרים דומים, ותחום זה נשאר רדום יחסית, אם כי מספר ניתוחים (meta-analyses)של עשרות ניסויים קליניים כמו זה של Herbert שהופיע בשנת 1997 ב JAMA, סיכם ניסויים שבחנו במקובץ 29 אלף מטופלים בסטאטינים משך 3.3 שנים בממוצע, ואשר לא מצאו השפעה ראויה לציון של תרופות אלה במניעת סרטן באופן כללי. גם מחקר של Pfeffer וחבריו בו נבחנו כ-20 אלף מטופלים בליפיטור או בפלצבו למשך 5 שנים, ואשר התפרסם בשנת 2002 ב- Circulation, לא מצא הבדל משמעותי בהתרחשות תהליכים סרטניים בין שתי קבוצות הניסוי.

לעומת תוצאות שליליות אלה באשר לקשר בין סטאטינים ומניעת סרטן, החלו מתפרסמים נתונים בעלי אופי שונה. בשנת 2000 התפרסם ב-Archives of Internal Medicine מחקר של חוקרים קנדיים בו עקבו משך 2.7 שנים בממוצע אחר 6,721 מטופלים בחבל קוויבק, בהם התגלו 542 מקרי סרטן. ניתוח השפעת הטיפול בסטאטינים במטופלים אלה גילה ירידה משמעותית של 28% בהתרחשות המחלה. בדומה הראה מחקר הולנדי שעקב משך 7 שנים אחר טיפול בסטאטינים ודיווח בשנת 2004 ב Journal of Clinical Oncology – על הפחתה של 20% במקרי סרטן באופן כללי כתוצאה מטיפול בסטאטינים, אם כי דווקא במקרים של סרטן המעי הגס לא נרשמה השפעה כלשהי. כדי להגביר את אי הוודאות, בא מחקרם של Kaye ו-Jick שהתפרסם בשנת 2004 ב-British Journal of Cancer כדי להדגיש שמעקב אחר 3,244 מטופלים בסטאטינים לתקופה ממוצעת של 6.4 שנים, הדגים דווקא עלייה משמעותית לאחר טיפול בתרופות אלה בכל הקשור לסרטני המעי הגס, הערמונית ושלפוחית השתן.

אחד הראשונים שהעלו את ההשערה על אפשרות שדיכוי סינטזת כולסטרול עשויה להאט את התרבותם של תאים סרטניים היה Henry Buchwald המנתח הנודע ממינאפוליס. לפיו, ידוע הרי שכאשר תאים נורמאליים מותמרים לתאי סרטן, התאים הסרטניים מאבדים את כושר הוויסות של סינטיזת כולסטרול. נראה על פי Buchwald שתאים סרטניים זקוקים לריכוז מוגבר של כולסטרול, ולכן הוא סבר במאמר שפרסם בשנת 1992 ב- Lancet שעל ידי הגבלת סינטיזה של כולסטרול בתאים סרטניים, קצב גידולם ייחלש. מחקרים מוקדמים בחולדות דווקא עוררו את החשש שהתערבות ועיכוב פעילות האנזים
HMG-coenzyme A reductase עלול לגרום לסרטן הכבד, האיבר בו מתרחשת מרבית פעילות אנזים זה. אך ריבוי המטופלים בעזרת סטאטינים בעולם בקרב חולי-לב, לא העלה כל ממצאים מחשידים על התרבות מקרי סרטן הכבד באדם ב-15 השנים האחרונות.

מיכה לתיאוריה של Buchwald הובאה במאמר שפורסם בשנת 2001 בMolecular Carcinogenesis על פיו בתאי סרטן המעי הגס מתבטא בצורה נמרצת מאוד האנזים HMG-coenzyme A reductase , אותו אנזים המעוכב על ידי סטאטינים. תמיכה נוספת לקשר בין פעילות סטאטינים ועיכוב התהליך הסרטני הופיעה בשנת 1999 בכתב העת Blood, בו הדגימו ש lovastatin –הגביר את רגישותם של תאי לויקמיה מייאלואידית חריפה (AML) לתהליך מות התאים המתוכנת הידוע כ apoptosis.

אך המחקרים המשיכו להפתיע: בכינוס השנתי של החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית שנערך ביוני 2004, דיווחו חוקרים ישראליים מהפאקולטה לרפואה בטכניון שבחינת מדגם של 1,608 מטופלים בסטאטינים לעומת 1,734 מטופלי פלצבו, הביא לירידה של 51% בסרטן המעי הגס במטופלים בסטאטין, כאשר באותו מחקר נמצא ש benzafibrate – ממשפחת הפיבראטים המפחיתים רמת טריגליצרידים, לא השפיע כלל על התרחשות סרטן המעי הגס. באותו כינוס דיווחו חוקרים מ- Oregon, שסטאטינים הפחיתו את הסיכון לסרטן הערמונית ב-56%, והפחתת סיכון זה הייתה בתלות בריכוז התרופה ומשך הטיפול.

במאי 2005 התפרסמו ב- New -England Journal of Medicine תוצאות המחקר שנעשה באוכלוסייה הישראלית בדבר השפעת נטילת סטאטינים על התרחשות סרטן המעי הגס. הנתונים לגבי 1,953 חולי סרטן המעי הגס ועוד 2,015 אנשים בריאים. מחקר זה מצביע על ירידה משמעותית ביותר של 47% בסיכון לסרטן זה, לאחר התאמה לגורמי סיכון אחרים כגון אי השימוש באספירין או תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות אחרות, אי הקפדה על פעילות גופנית, רמת-יתר של כולסטרול,
סיפור משפחתי של סרטן המעי הגס, וצריכה מועטה של ירקות. אחוז גבוה של המשתתפים במחקר היו יהודים ממוצא אשכנזי, בהם כידוע יש שכיחות גבוהה יחסית של סרטן המעי-הגס בגברים כמו גם בנשים (כ-42 מקרים לכל 100,000).

מחקרים אחדים מצביעים על אפשרות שסטאטינים משפיעים באופן הפוגע בתאי הסרטן לאו דווקא במנגנון בו הם מעכבים את יצירת כולסטרול, אלא על ידי שהם מונעים את שפעול הפרוֹטֶאֲזוֹם (proteasome), אותו צבר של אנזימים המבקעים ומפרקים חלבונים "מיותרים" המצטברים בתא. זהו אחד השלבים המרכזיים באותו תהליך של "סימון" חלבונים "מזדקנים ומיותרים" על ידי ubiquitin לקראת הריסתם בפרוטאזום, שפיענוחו הביא להענקת פרס נובל בכימיה לשנת 2004 לצמד החוקרים הרשקו וצ`חנובר מהטכניון. האם אמנם סטאטינים עשויים להפריע לתהליך מורכב אחרון זה, ועל ידי כך לגרום להצטברות "אשפת חלבונים" המצטברת בתאים ולמותם של תאים, בעיקר סרטניים, כיוון שקצב ההתחלקות של האחרונים מהיר יותר? האם מבחינה זו סטאטינים פועלים בדומה לתרופה Velcade או Bortezomib שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול בחולי מייאלומה נפוצה? (multiple myeloma) אין ספק שממצאים אלה מוקדמים ביותר, וכמובן שאין לראות בהם המלצה או אף מחשבה להשתמש בסטאטינים למניעת סרטן המעי הגס.

טבעם של מחקרים אפידמיולוגים הבוחנים השפעת תרופה מסוימת המיועדת במפורש לטיפול במחלה מוגדרת, שהם מולידים לעתים תוצאות משנה בלתי-צפויות על השפעותיה של אותה תרופה בתחומי מפגעים קליניים שונים בתכלית. בשלב זה כלל לא ברור אם אמנם יאוששו ממצאים אלה בעתיד הקרוב בממדים נרחבים בסוגי סרט אחרים ובקבוצות אתניות שונות ברחבי העולם. אך אם אמנם יתברר שאמנם טיפול בסטאטינים עשוי להמעיט בהתרחשות סרטן המעי הגס, יהיה בכך כדי להדגיש שוב את המורכבות הבלתי-נתפסת של מנגנונים פיסיולוגיים ופתולוגיים בגוף האדם. מסלולים ביוכימיים רבים המתרחשים ללא הרף בתאי גופנו, משיקים לעתים רבות אחד למשנהו באופן שעיכוב אנזים האמור לדכא במקור שלפנינו יצירת כולסטרול, עשוי באופן משני להשפיע על מהלך מטבולי אחר בתא, שמשמעותו רבה לחוסנו של התא, חיוניותו וקצב התחלקותו. אין כמעט ספק שגם אם מוצאים שלהשפעה בלתי-צפויה כזאת יש משמעות סטטיסטית, אין בהכרח להסיק מכך שיש להרבות בצריכת סטאטינים בגישה מניעתית-פרופילקטית בכל הקשור לסרטן המעי הגס.
אכן, במציאות בה רבים נוטלים סטאטינים ואספירין או דומיו להפחית באופן מושכל מסיכונם לחלות במחלת לב, תיתכן השפעה בלתי-צפויה ואף חיובית בתחום סרטן המעי הגס. אך בתחום האחרון יש כמובן המלצות מבוססות הן לגבי הדיאטה העשירה בירקות עתירי סיבים (fibers), ועוד יותר בתחום המעקב על ידי בדיקות תקופתיות של דם סמוי בצואה, ואף קולונוסקופיות בקרב אלה עם היסטוריה משפחתית מובהקת של אירועי סרטן המעי הגס. ולגבי המלצות אחרונות אלה, יש הסכמה גורפת בממסד הרפואי העולמי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע