האם הפטיטיס C נמצאת רק צעד אחד מהכחדה?

פרופ'
בן-עמי סלע. מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בעולם
כולו יש על פי הערכה 185 מיליון איש נגועים בנגיף הפטיטיס C.

הדבקות
אקוטיות של נגיף זה, הן בדרך כלל נטולות תסמינים, אך כ-75% מאלה הנדבקים בנגיף
באופן אקוטי מפתחים הדבקה כרונית, שעלולה בחלק מהמקרים להתפתח לצמקת הכבד
(צירוזיס) או אף לקרצינומה של תאי כבד.

בשנת
2013 יוחסו ל-הפטיטיס C
 כשבע מאות אלף פטירות בעולם.

למרות
שרוב אלה הנדבקים ב-הפטיטיס C מתגוררים במדינות עם הכנסה נמוכה או בינונית לנפש באסיה, אפריקה
והמזרח התיכון, מתברר שגם במדינה מפותחת כבריטניה מתגוררים כ-200 אלף איש
המודבקים בנגיף זה, והתמותה השנתית במדינה זו מהנגיף גדלה פי-4 מאז שנת 1996.

נתונים
אלה מדאיגים ביותר, אך יחד עם זאת יש לאחרונה התפתחויות יוצאות דופן בתחום הטיפול
ב-הפטיטיס C, מה שנותן סיבה טובה לאופטימיות. מדובר בסדרה של תכשירים
חדשים  שיעילותם רבה יותר בהיטהרות מנגיף זה, עם תופעות לוואי פחותות, מה
שמשנה את הצפי לגבי ההתנהלות בשנים הקרובות עם הפטיטיס C.

עד
לאחרונה הטיפול המשולב של אינטרפרון יחד עם ribavirin שלט בכל
הקשור להפטיטיס C, אך טיפול משולב זה לקה בכל אחד מ-4 המדדים להצלחה טיפול
תרופתי: המוּתאמוּת לטיפול (eligibility), הבטיחות (safety), הסבילות לטיפול (tolerability) ויעילות הטיפול (effectiveness). המהפכה הפרמצבטית של השנים האחרונות בכל הקשור ל-הפטיטיס C, הייתה
בפיתוח של תכשירים אנטי-נגיפיים בעלי פעילות ישירה כנגד הפרוטאזה NS3/4A של
הנגיף, כנגד האנזים פולימראזה NS5B של הנגיף, וכנגד קומפלקס השכפול NS5A של
הנגיף.

כל
שלושת התכשירים הללו התפתחו באופן מהיר ויעיל, ומאפשרות כיום טיפולים ללא צורך
להכליל אינטרפרון עם תופעות הלוואי הידועות שלו.

ארבעה
ניסויים קליניים עם התכשירים החדשים מדווחים על תוצאות מבטיחות: ניסוי C-WORTHY בחן
ואישש את יעילות התכשיר מעכב הפרואזה grazoprevir שנלקח פומית אחת
ליום. 

תכשיר
נוסף שהוא מעכב NS5A תחת השם elbasivir
שיכול להינתן כשלעצמו או בשילוב עם ribavirin לטיפול
בגנוטיפ העיקרי של הפטיטיס C, הלא הוא גנוטיפ 1.

הוירולוג 
Erc Lawitz ואנשיו מדווחים ב-Lancet   משנת 2014 על תגובה נגיפית טובה
(SVR או sustained
virological response) לאחר 12 שבועות מאז סיום הטיפול ללא
כל קשר לטיפול הנלווה ב-ribavirin או למשך הטיפול.

באופן
דומה, מדווחים Mark
Sulkowski ואנשיו, על תוצאות מאוד מעודדות לטיפול זה באנשים המודבקים הדדית
עם הפטיטיס C ו-HIV, כאשר 12 שבועות מתחילת הטיפול ה-SVR שבא
לביטוי בהיעלמות הפטיטיס C מן הדם היה בשיעור של 87-97%, כלומר נותר רק אחוז ממוצע קטן
הנמוך מ-10% מרמת הנגיף בדם לפני תחילת הטיפול.

כיוון
שההערכה היא ש-25% מהאנשים נשאי HIV מודבקים במקביל גם עם הפטיטיס C, שיתוף
פלח אוכלוסייה זה בניסויים להערכת יעילות התכשירים החדשים הוא בעל חשיבות עליונה.

בניסוי
PHOTON-2 העריכו Jean-Michel
Molina וחב' באופן ספציפי את התכשיר sofosbuvir, שהוא
מעכב NS5B שאושר לאחרונה לשימוש, בשילוב עם ribavirin במטופלים
מודבקים עם גנוטיפים 1 עד 4 של הפטיטיס C שהם גם נשאי HIV. 

מחקר
אחרון זה אישר את הפוטנציאל הטיפולי הרב-גנוטיפי של sofosbuvir עם SVR לאחר 12
שבועות של 84-89%, מה שמעניק למטופלים נשאי HIV ו-הפטיטיס
C חלופה טיפולית ללא אינטרפרון. 

ניסוי
רביעי המתפרסם בימים אלה, עושה צעד אחד קדימה ומנסה לבחון האם הוספה של ledipasvir שהוא תכשיר אנטי-נגיפי שלישי בעל פעולה ישירה, ל-sofosbuvir כטיפול משולב ללא אינטרפרון ו-ribavirin ייקצר את
משך הטיפול, נתון חיוני ביותר לאוכלוסיית מטופלים שלעתים קרובות מתקשים להשיג אצלם
היענות (compliance), היצמדות והקפדה על שלבי הטיפול ומועדיו.  

תוצאות
ניסויים אלה חשובות ועל פי חוקרים בריטיים אחדים, "הן נותנות שמץ של תקווה
להכחדה של הדבקות בנגיף הפטיטיס C בבריטניה נכון לשנת 2030".

אנשי
אפידמיולוגיה מקומיים אף חישבו שאם אבחון נשאי הנגיף בבריטניה יגדל פי-2.7 מקצב
אבחונם הנוכחי, הדבר יפחית ב-95% את שיעור נשאות הנגיף, ויפחית ב-80% את שכיחות
מקרי קרצינומה הפאטית במדינה זו בשנת 2030, מה שימנע שם מדי שנה את מותם של 5,200
בני-אדם. 

ואם
נפליג מבריטניה לעולם הגדול, כדאי להתייחס להערכה של Razavi וחב'
שהתפרסמה ב-Journal
of Viral Hepatology משנת 2014, לפיה אם לא יגדל מספר האנשים המטופלים
בהצלחה כנגד הנגיף, שיעורי המודבקים, התחלואה והתמותה מהפטיטיס C ימשיכו
לעלות. 

תגובה
חיובית לטיפול (שקנה המידה שלה הוא אי היכולת לגלות נגיף בדם מקץ 12 שבועות מסיום
הטיפול), תפחית את התקדמות מספרי הנדבקים בעולם, אך הטיפול שהיה מקובל עד כה כלל
מתן פומי של אינטרפרון ו-ribavirin, טיפול שבהחלט לא היה ערב לחך, אשר נמשך 6 חודשים, ואף למעלה מזה
למספר גנוטיפים של הנגיף, ובתוכם גנוטיפ 1, שהוא השכיח ביותר ברחבי
העולם.  

סוג
טיפול זה בהחלט לא היה אידיאלי, הן בגלל תופעות הלוואי של אינטרפרון, הן בגלל
התמשכותו, והן בשל שיעור התגובה הרצויה לטיפול שעמדה על פחות מ-80%, באופן שרבים מהמטופלים
הפוטנציאליים העדיפו לדחות את הטיפול או אף להתחמק ממנו. 

אך התכשירים
הפומיים החדשים עליהם אנו מתבשרים, הם בעלי תגובה ריפויית של למעלה מ-90%, עם
תופעות לוואי פחותות, מה שיעודד רופאים ומטופלים לחזור ולשקול טיפול כנגד הפטיטיס C.

אם
ניקח לדוגמה את נשאי גנוטיפ 1 של הנגיף, 2 איסטרטגיות טיפוליות חדשות עולות על
הפרק: אחת מהן היא טיפול משולב של לפחות 3 התכשירים היעילים שהוזכרו למעלה,
והאחרת היא שימוש במעכב הפולימראזה הנוקלאוטידי NS5B כגון sofosbuvir או בשילוב עם  מעכב NS5A דוגמת
ledipasvir, או בשילוב עם מעכב פרוטאזות כגון simeprevir
(עפ"י Kowdley וחב' ב-New
England Journal of Medicine משנת 2014).

 לטיפול
משולב המשולש הלא-נוקלאוטידי, יש צורך ב-12 שבועות טיפול, אך לטיפול עם sofosbuvir ו-ledipasvir ניתן להסתפק ב-8 שבועות של טיפול באלה ללא צמקת הכבד. Ribavirin הוא תכשיר
אנטי נגיפי חלש שעשוי אמנם להגביר את התגובה לטיפול המשולב, אך בגלל תופעות הלוואי
שלו רופאים מגלים נטייה להימנע ממנו. 

תוצאות
הניסוי הקדם-קליני phase
2A של Kohli וחב' שהופיע ב-Lancet בשנת 2014, בו נעשה שימוש משולב ב-sofosbuvir ו-ledipasvir שכלל גם את המעכב הלא-נוקלאוטידי GS-9669 או את
מעכב הפרוטאזה GS-9451, במשכי טיפול שונים: בכל קבוצה נכללו 20 מטופלים, שחלקם טופלו 12
שבועות ב-sofosbuvir פלוס ledipasvir, חלקם טופלו משך 6 שבועות עם sofosbuvir, ledipasvur ו-GS-9669, וחלקם טופלו משך 6 שבועות עם sofosbuvir, ledipasvir ו-GS-9451. כל המטופלים בקבוצה הראשונה השיגו SVR 12 מגמר
הטיפול, בעוד ש-19 מתוך 20 מטופלים בכל אחת מ-2 קבוצות הטיפול האחרות הגיעו ליעד
טיפולי זה. כפי שכבר צוין יש יתרון גדול בצמצום משך הטיפול דווקא בנשאי הפטיטיס
C שבחלקם סובלים מתופעות פסיאטריות וחברתיות, וקשה להשיג אצלם
היענות להקפדה על טיפולים מתמשכים. 

תוצאות
ניסוי זה של Kohli וחב' נראות מבטיחות מאוד, אם כי מגבלת הניסוי במדגם הקטן שכלל סך
הכול 60 משתתפים ב-3 קבוצות טיפול, וכן בעובדה שהחלוקה ל-3 הטיפולים לא הייתה
אקראית.

כמו
כן העובדה שלא נכללו בניסוי נשאי הפטיטיס C עם צמקת הכבד,
אינה מאפשרת הגעה למסקנות האם באחרונים יזדקקו לטיפולים ממושכים יותר להשגת SVR. 

ממצא
בלתי צפוי בניסוי של Kohli וחב', היה שב-6 ממשתתפי הניסוי בהם נמצא בתום הטיפול מספר נמוך של
חלקיקי הנגיף בדם, מעקב מאוחר יותר גילה היעלמות מוחלטת של הנגיף להשגת SVR מלא, 12
שבועות מסיום הטיפול. זהו ממצא בהחלט פרדוקסאלי. 

נתון
נוסף שיש לתת עליו את הדעת הוא שהנגיף הפאטיטיס C דווקא
נוטה לפתח באופן מהיר עמידות לתרופות (עפ"י Sarrazin וחב' ב-Gastroenterlogy משנת 2007), לכן טיפולים תרופתיים לטווח זמן קצר שאינם אפקטיביים
עלולים לעורר דאגה שמא הנגיף שאינו מושמד עלול לפתח עמידות כזו.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.