חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם המספר 13 הוא דווקא מספר המזל של חולי אסתמה?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


    


את הדברים הבאים אני כותב בתחושה של אופטימיות ואף של סיפוק אישי, ואני חייב להדגיש מייד שאין  מדובר כאן בשום תרומה אישית שלי למחקר ולהבנת מחלת הגנחת הידועה יותר כאסתמה.


בניגוד  לסטיגמה שחלק לא קטן בציבור מחזיק בה, שאסתמה היא מחלה של ילדוּת ברוב המקרים, שהולכת  ומתפוגגת עם ההתבגרות, עד היעלמותה, אסתמה היא בפירוש מחלה האוחזת ציבור גדול בגרונו, צעירים כמבוגרים, מסבה להם תחושת מחנק, ולעתים היא אף קטלנית. 


נכון לשנת 2010, היו בעולם כ-300 מיליון הסובלים ממחלה  זו, כ-5% מכל האנושות (!!), ובשנת 2009 מראים נתוני WHO שהתמותה בעולם מהאסתמה בשנה זו הגיעה כדי 250 אלף מהסובלים ממחלה זו. 


 


וכיצד קשור כותב הדברים האלה לאסתמה? כפי שדברים קורים לא אחת במחקר רפואי, אתה מוצא עצמך לעתים עוסק בנושא שהגעת אליו ממש באקראי.


באמצע שנות ה-90, התבקשתי על ידי גינקולוגים במרכז הרפואי שלנו למדוד רמה של ציטוקין-2 וציטוקין-6 בנוזל מי שפיר, כחלק מהמאמץ לנבא מצוקות הריון. 


אינטרלויקינים או ציטוקינים, הם חלבונים המופרשים על ידי תאי דם לבנים-לויקוציטים, והם אחראיים להעברת אותות או איתותים בין תאי מערכת החיסון, ותפקידם קריטי במצבי דלקת, וכפי שיסתבר מאוחר יותר גם במצבי אלרגיה, העומדת כידוע בבסיס מחלת האסתמה.


כיום ידועים כבר 35 ציטוקינים שונים, והם ממוספרים IL-1 עד IL-35, ואין כלל ספק שמספר זה אינו סופי ומדי פעם מתגלה ציטוקין חדש, המתווסף לרשימה נכבדה זו.


 


באותה תקופה בשנים 1995-6, בהם עסקתי במספר קטן של ציטוקינים, קראתי מטבע הדברים מאמרים על מחקרים שונים בנושאי האינטרלויקינים, וצדו את עיני 2-3 מאמרים שהתפרסמו בשנת 1993 בכתבי העת החשובים Nature, PNAS ואחרים.  


מאמרים אלה תיארו לראשונה את IL-13, אינטרלויקין חדש המווסת תגובות דלקתיות וחיסוניות באדם, ותוך שנתיים הצטברו עובדות חדשות ואף מפתיעות על מגוון הפעילויות של IL-13: הוא בעל תכונות דומות ל-IL-4, המשפיע על מונוציטים ועל תאי B, אך לא על תאי T; הוא מגרה התבטאות של התווך הביולוגי החשוב CD23, ומעודד סינתזה של אימונוגלובולין E, או IgE הוא כידוע אותו אימונוגלובולין הרלוונטי לתגובה אלרגית.


אך אולי המאמר החשוב והחלוצי ביותר בקשר האפשרי בין IL-13 ואסתמה, היה זה של Huang וחבריו, שהתפרסם ב-1995 ב-Journal of Immunology, בו תואר לראשונה ש-IL-13 בא לביטוי באותם רקמות בהן יש השפעה של אלרגנים באלה הסובלים מאסתמה. 


 


 חלפו עוד שנתיים ומספר הפרסומים הכורכים פעילות של L-13 ואסתמה הלך ותכף, עד כי בשנת 1998 החלטתי לכתוב סקירה לכתב העת “הרפואה”, ולתאר בה את הידע שהצטבר עד אז, ואת הפוטנציאל הטיפולי האפשרי הקשור לאינטרלויקין זה באסתמה.


הסקירה אמנם נכתבה ונשלחה לפרסום, והתפרסמה בדיעבד בכתב עת זה באוקטובר 1999, תחת הכותרת: “ציטוקין IL-13: תווך מרכזי במנגנון התהוות הגנחת”.


הערה אחת של אחד משני הרפרנטים אליהם נשלחה הסקירה לחוות דעתם על חשיבות החומר ואישורו לפרסום הייתה: “…גנחת (אסטמה) היא ממפגעי האלרגיה היותר מסובכים להבנה…וייתכן שהניסיון לייחס לציטוקין IL-13 מקום כה מרכזי במנגנון הופעת המחלה הוא מעט יומרני ומוגזם, לנוכח נתונים הלא-רבים שיש לנו על ציטוקין יחסית חדש זה….”.  


 


חלפו בדיוק 13 שנים מאז שכתבתי את הסקירה ל”הרפואה” על IL-13 ואסתמה, והדברים כמעט נשכחו ממני, שכן אסתמה מעולם לא הייתה נושא של מחקר או פעילות מדידה והערכה רוטינית במכון שלנו בתל-השומר. אך במחקר הביו-רפואי דברים חשובים ובעלי משמעות לעולם אינם נשכחים, והם ממשיכים להיחקר במרץ ובעקביות במעבדות ומכוני מחקר, ומוחות רבים מתייגעים על התוצאות ומשמעותן.


והנה ממש בימים אלה של שלהי ספטמבר 2011 מתפרסמים ביוקרתי שבכתבי העת הרפואיים,  New England Journal of Medicine תוצאות מחקר רב-מוסדי שהתקיים במרכז לחקר מחלות אלרגיות בלוס אנג’לס, באוניברסיטת ויסקונסין במדיסון, במרכזים הרפואיים Baylor ביוסטון וכן בסנט לואיס, ובחברת הביוטכנולוגיה Genentech בסן פרנסיסקו.


 


מחקר זה התבסס על התובנות המקובלות לגבי אסתמה כמחלה דלקתית כרונית של דרכי האוויר בריאות, הגורמת לחסימתם ולתגובת-יתר אלרגית.


אחד האתגרים בטיפול בחולי אסתמה היא ההטרוגניות הרבה של התבטאות ההתקפים, חומרתם, והתגובה השונה של המטופלים לטיפולים תרופתיים סטנדרטיים.


לדוגמה, בניסוי קליני גדול בו השתתפו חולי אסתמה עם תסמינים מתונים, אחד מכול שלושה סבל מאסתמה שאינה נמצאת בשליטה למרות טיפול סדיר למשך שנה עם הקורטיקוסטרואיד הנלקח בשאיפה, fluticasone או לאחר טיפול סדיר וממושך ב-almeterol, שהוא בתא-אגוניסט עם פעילות ארוכת טווח. 


 


בניסוי אחר בו שותפו חולי אסתמה בדרגת חומרה גבוהה יותר, נמצא שבערך ב-40% מהמשתתפים בניסוי, לא ניתן היה להגיע לשליטה בתסמינים למרות שהם טופלו בתכשיר omalizumab, שפעולתו מבוססת על התקשרות ונטרול IgE.


בבסיס המחקר שהוליד את הפרסום הנוכחי ב-NEJM עמדה ההשערה שסיבה פוטנציאלית אחת האחראית לתגובה ההטרוגנית של חולי אסתמה לטיפולים השונים, היא ההתבטאות השונה של IL-13 בחולים אלה.


הנתונים השולחים אצבע מרשיעה כלפי IL-13 אינם ניתנים לערעור: מתברר שיצירת ציטוקין זה מעוכבת בחולי אסתמה השואפים גלוקו-קורטיקואידים, ודווקא אלה בהם המחלה אינה נשלטת למרות הטיפול הסטרואידי, מכילים בליחה שהם מפרישים כמויות מוגברות של IL-13, מה שהביא למחשבה שמא ציטוקין זה עלול לתרום לעמידות לתכשירים הסטרואידים הנשאפים. ידוע גם ש-IL-13 משרה בתאי אפיתל ברונכיאליים, הפרשה של החלבון periostin שכנראה משחק תפקיד בתהליך הלייפת (fibrosis) הפוגע בריאות חולי אסתמה.


 


החוקרים האמריקנים יצאו בהשערה שטיפול בתכשיר עם פעילות אנטי-IL-13, יוכל לסייע באותם חולי אסתמה בהם נמדדה פעילות מוגברת של אינטרלויקין זה.


לצורך ניסוי זה גויסו 219 חולי אסתמה בהם המחלה לא הייתה בשליטה למרות טיפול בשאיפה בגלוקו-קורטיקואידים. הם חולקו באקראי לכאלה שטופלו בנוגדן החד-שבטי lebrikizumab המכוון כנגד IL-13, ולכאלה שטופלו בפלצבו.


מספר מדדים שמשו למעקב במהלך הניסוי: השינוי בנפח האוויר הננשף בכוח בשנייה אחת (FEV1 או Forced expiratory volume in 1 second) במהלך 12 שבועות של טיפול; מעקב אחר ההחמרות בתסמיני המחלה למשך 24 שבועות; ספירת האיאוזנופילים שהם כידוע כדוריות הדם הלבנות שרמתם עולה בהתקפי אסתמה; רמות החלבון periostin בדם.  


 


המסקנה העיקרית מתוצאות ניסוי זה היא שבמטופלים שבתחילת הניסוי רמת periostin בדמם הייתה גבוהה יחסית, השיפור בתפקוד הריאות שהשתקף במדד FEV1 היה גבוה במטופלים ב-lebrikizumab ב-5.5% בהשוואה למטופלים בפלצבו.


לעומת זאת, באלה ממשתתפי הניסוי בהם רמת ה-periostin בתחילת הניסוי הייתה נמוכה יחסית, השיפור במדד FEV1 במטופלי lebrikizumab היה צנוע ולא משמעותי סטטיסטית-רק 1.5% יותר מזה שנמדד מאלה שטופלו בפלצבו.


מסקנת מחקר זה פרט לתוצאה המעודדת של הטיפול בתכשיר הנוגד פעילות IL-13, היא שאין להתייחס לחולי אסתמה באופן אחיד, שכן לא בכולם יש פעילות דומה של האינטרלויקין IL-13, וממילא לא כולם יגיבו לטיפולים תרופתיים באופן אחיד.


 


אך זו אולי המסקנה המתבקשת מחלקם המכריע של ניסויים קליניים בתכשירים ותרופות חדשות בימים אלה: הרפואה המודרנית, ובעיקר הגישה הפרמצבטית, הולכות לקראת מה שמקובל לכנות “Personalized medicine” או “רפואה מותאמת אישית”. 


נהוג לומר שאין שני בני אדם המגיבים לאותה תרופה ובאותו מינון באותו אופן.


הסיבה לתובנה אחרונה זו, היא שלמרות שאנו נוהגים ל”קטלג” חולים כלוקים במחלה זו או אחרת, הכול מודעים לכך שגם אסתמה כדוגמה פרטית אינה עשויה מיקשה אחת, ובהתאם גם תרופה מבטיחה כ-lebrikizumab תיטיב עם ראובן אך לא בהכרח עם שמעון.


 


אך מעבר לעובדה שתרופה ספציפית זו היא רק בחיתוליה מבחינת פעילותה המנטרלת את פעילות IL-13, ויופיעו לבטח על מדפי התרופות תכשירים בעלי פעילות דומה, ואולי אף משופרת, אין כבר ספק בחשיבות של IL-13 במחלת אסתמה, וזאת אף הייתה תחושתי האישית כבר לפני 13 שנה. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים