חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

האם המחלה הדובקת בנו כספחת – פסוריאזיס נמצאת על סף חדלונה: הבשורה של Interleukin-17, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


אין ספק שפסוריאזיס היא מטרד עור מהיותר חמורים שנספח אלינו מאז ומתמיד, ואכן אין שם הולם יותר מספחת להעיד עליו.


יש ראיות ממומיות מצריות בנות 4,500 שנה שכבר הן סבלו מהגרד המטריד, והעדויות מרחיקות אף לסין הקדומה שם כונתה המחלה Bai Bi דהינו “קליפה לבנה”, המבטאת  את המראה החיצוני של פסוריאזיס הנובע מהתרבות מהירה של תאי עור באזור הברכיים, המרפקים והקרקפת, המצטברים לשכבת עור לבנה ועבה. 


ספחת או פּסוֹרְיָאזִיס הוא מפגע עורי הפוגע בממוצע ב3% עד 4% מהאוכלוסייה, ופוגע בשני המינים במידה שווה, והוא בעל אופי משפחתי. מבחינים במספר סוגים של ספחת:



1. הטיפוס הרבדי (
plaque) שהוא הנפוץ ביותר, ומאופיין על ידי שטחי עור עבים ואדמדמים הגדלים לאט עם קשׂקשׂת כּסוּפה. מתפתחים בעיקר על המרפקים, ברכיים, בין העכוזים, או במקומות של עור פצוע.

2. הטיפוס המהופך (
inverse)-שטחי עור אדמדמים נרחבים וחלקים המתפתחים בקפלי עור בסמוך למבושים, תחת השדיים, או תחת לבית השחי. עלולים להופיע גם בקרקפת, בכפות הידיים, ובכפות הרגליים. קשורים לרגישות להזעה וחיכוך.

3. הטיפוס דמויי הטיפות (
Guttate), מתפרץ במהירות, יוצר חטטים (פּפּולות) דמויות-טיפות מוצקות, הבולטות מעל פני העור, ההופך לקשׂקשׂי. שכיח באזורי גוף שונים כמו גפיים וקרקפת.

4. הטיפוס השלבקתי (
pustular) – עלול להתחיל לאחר חום, כאשר תוכן מוגלתי בשלבקות. מופיע בעקר בידיים וברגליים.

5. הטיפוס האריתרו-דרמי, נדיר, ועלול אף להיות מסכן חיים. התפרצות בשטחי עור נרחבים, בהם העור נעשה אדום, נפוח ומכאיב. נוזלים וחומרי הזנה (
nutrients) אובדים דרך העור, וטמפרטורת הגוף עלולה לנסוק באופן היוצא משליטה.


 


6. ארתריטיק פסוריאזיס – פסוריאזיס המלוּוה בדלקת מפרקים.


הספחת הוא תרחיש דלקתי בו תאי חיסון הופכים להיות פעילים-ביֶתֶר ומפרישים ציטוקינים הגורמים לתאי עור (קֶרָאטינוֹציטים) לשגשג במהירות, וכמו כן גורמים הציטוקינים לצמיחתם של כלי-דם קטנים, המספקים דם וחמרי מזון באיזורים הנגועים.
הקראטנוציטים נוצרים בדרך כלל בחלק התחתון של האפידרמיס-שכבת העור החיצונית. באופן תקין נדרש לתאים אלה פרק זמן של 28 יום לנוע ממקום הִווצרם בבסיס האפידרמיס עד להגעתם לשכבתו העליונה הידועה כ-
stratum corneum
, ואילו בחולי ספחת תהליך זה נמשך 3-4 ימים.
באזור הפעיל בעור תאים מצטברים במהירות, נדבקים ביניהם ויוצרים מעין רבדים (
patches) ספחתיים קטנים המכוסים בקשקשת הנוטה להתקלף.


לא ברור עדיין מי מהתהליכים המתוארים מוקדם יותר, השגשוג המוגבר של תאי העור או תגובת מערכת החיסון. ידוע יחד עם זאת, שהציטוקין TNF או tumor necrosis factor, שהוא תוצר תאי חיסון בתגובה לתהליך דלקתי, נוצר בכמות רבה בעור הנגוע של חולי ספחת.


יש ראיות לכך שספחת היא מחלה אוטואימונית, בה TNF מגרה את תאי החיסון המגיבים באופן פתולוגי עם תאי העור.


הנחיצות הגדולה לתרופה “יעילה באמת” לטיפול בפסוריאזיס היא תולדה של תחושת תסכול שהיא מנת חלקם של הסובלים ממפגע עור זה לאורך שנים רבות, ללא בשורה של ממש.


בשנת 2006 התפרסם בכתב העת British Journal of Dermatoplogy סקר EUROPSO שנערך בקרב מטופלי פסוריאזיס בארה”ב ובאירופה והוא הדגיש באופן בולט את תחושת הייאוש ואף אי האמונה ביכולת של הרפואה בת זמננו לשפר או אולי אף לרפא את המפגע הזה. באותו הקשר יש לציין שכבר ב-1999 התפרסם בכתב העת האמריקני לדרמטולוגיה שהפגיעה באיכות החיים של הלוקים בפסוריאזיס הן בהיבט הפיזי והן בהיבט הנפשי, ברת-השוואה לזו של חולים במחלות קשות כמחלת-לב, סוכרת, דיכאון וסרטן.


 


לרבים מהלוקים בספחת החלק המעיק נובע מההיבט הפסיכולוגי.


הסופר והמשורר האמריקני הנודע בן-זמננו, John Updike, שלקה בספחת בילדותו, הביע את המצוקה הרגשית שלו בכתבו:..”הם הביטו בי בסקרנות, ואחר כך הרחיקו ממני מבטם, ברתיעה. ידי ופני העידו בי…שם המחלה, במובנה הלא גופני, הוא הַשְפּלָה”.


 


דומה שהטיפולים בספחת כבר עשו שימוש בכל גישה אפשרית, החל מטיפול מקומי (טופיקאלי) בעזרת קורטיקוסטרואידים כגון קורטיזון, אנאלוגים של ויטמין D דוגמת Daivonex, אנאלוגים של ויטמין A דוגמת Tazarotene, ותרופה נמרצת יותר כגון Anthralin הזמינה כמשחה או כתמיסה, והשפעתה כנראה בהאטת קצב חלוקת התאים וממילא האטת התגבבות תאי העור המרובים בספחת. 


בשנים האחרונות הוכנסה לשימוש בספחת משחת tacrolimus, חומר המדכא את המערכת החיסונית ללא תופעות הלוואי המקובלות בשימוש סיסטמי של מדכאי מערכת החיסון.


משחות אחרות הן של חומצה סליצילית או של עטרן הפחם לריכוך והרחקת קשקשת, להקלה בתסמיני דלקת וגרד.


בתחום הטיפולים “השטחיים” ניתן לכלול גם את הפוטותרפיה בחשיפה לאור שמש או לקרינה על-סגולית UVB יכולה לעתים לסייע בספחת, ושיזוף בשמש לעתים מביא להיעלמות כתמים בשטחי עור נרחבים, אלא שאז ניתן להסתייע בתרופות המגבירות את רגישות העור לפעולת האור העל-סגול.


במסגרת הטיפול המערכתי (סיסטמי) ניתן להזכיר את מתוטרקסאט-האנטגוניסט של חומצה פולית, את מדכא מערכת החיסון ציקלוספורין, או רטינואידים דוגמת  neotigason.


 


למרות שרוב המטופלים עם ספחת חוו הקלה מסוימת בטיפולים הקונבנציונאליים המתוארים, אף לא אחד מטיפולים אלה היה מכוון כנגד המנגנונים הביולוגיים האחראיים ישירות למחלה.


אכן החל משנת 2002 התחיל העידן של התרופות הביולוגיות אשר ניגוד לתרופות שהוזכרו, הפועלות כדי להקל  על הסימפטומים, אלה מתערבות בפתולוגיה של מנגנון המחלה עצמו.


לשימוש בתרופות הביולוגיות, בניגוד לתרופות המדכאות את כל תאי מערכת החיסון, יש שני יתרונות מרכזיים: תגובה סלקטיבית יותר ותופעות לוואי פחותות.


 


תרופות הביולוגיות לספחת מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות:


אלה החוסמות את פעילותו של הציטוקין TNFα, שתפקיד מרכזי בתהליך הדלקתי.


לקבוצה זו שייכות infliximab (שם מותג Remicade), כמו גם adalimumab (שם מותג Humira) ו-etanercept (שם מותג Enbrel), שקיימות כבר מאמצע שנות


ה-90,  כאשר התרופה האחרונה אושרה באירופה לשימוש בילדים חולי פסוריאזיס קשה.


סוג אחר של תרופות הפועלות ישירות על תאי T שתפקידם מרכזי בפתולוגיה של ספחת, כגון alefacept (שם מותג Amevive) שאושרה לשימוש ב-2003 על ידי


ה-FDA לטיפול בספחת, ותרופה זו פועלת על תאי T משופעלים לדיכוי פעילותם. 


 


באוקטובר 2003 אישר ה-FDA את התכשיר efalizumab (שם מותג Raptiva) לטיפול בספחת. זהו נוגדן חד-שבטי ריקומביננטי המונע הסננת לימפוציטים אל תוך העור, שיוצר בשיטות הנדסה גנטית, ויתרונו שהוא נוגדן “מוּאנש” (humanized) המורכב מחלק שיוצר בתאי עכבר וחלק אחר שמקורו בתאי אדם.


יתרונו של נוגדן זה, שמערכת החיסון של האדם המטופל אינה דוחה אותו באופן נמרץ במיוחד, בגלל חלק המרכיב האנושי בו, שאינו מזוהה כ”זר”. נוגדן


ה-Efalizumab נקשר באופן סגולי לאנטיגן חלבוני שזוהה לאחרונה ושמו CD11.


אנטיגן אחרון זה מהווה תת-יחידה α של חלבון אחר הקרוי LAF1 או Leukocyte-associated antigen 1, ואותו LAF1 הוא חבר במשפחת האינטֶגרינים, שהם למעשה חלבונים המתבטאים על פני הממברנות של כל תאי הדם הלבנים, הלויקוציטים, ותפקידם בריאקציות ספיחה והתקשרות בינתאית.


כאשר הנוגדן Efalizumab נקשר ומנטרל את LAF1, נמנעת התקשרותו של זה לחלבון ספיחה בינתאי חשוב אחר שכינויו ICAM1 או intercellular adhesion molecule 1, החיוני במערכת הקישוריות והספיחה בין תאים במערכות גוף שונות, וחשיבותו בספחת בנדידה של תאי T אל תוך העור.


נחזור על כך: האינטראקציה בין מולקולות LAF1 על תאי T ובין מולקולות הספיחה ICAM1 הממוקמים על ממברנות של תאי אנדותל שבדופן כלי-דם, וכן תאים פיברובלסטיים, וכמובן תאי עור הידועים כקֶרָטינוֹציטים, היא שאחראית לנדידתם של אותם תאי T וחדירתם אל תוך העור באותם אזורים פגועים בחולי ספחת. Efalizumab בהתקשרותו ל-LAF1 מנטרל את ההתרחשות האחרונה.


 


בשלב זה אנו נכנסנו לעידן התרופות הביולוגיות החדשות, דהינו נוגדנים חד-שבטיים המנטרלים שני ציטוקינים הפועלים בשילוב, IL-23 ו-IL-12, ומונעים בכך מתאי T לייצר את הציטוקין IL-17, המשתתף הפעיל בתגובה האוטואימונית של הגוף הנמצאת בבסיס מחלת הפסוריאזיס.


הראשון מבין 2 נוגדנים חד-שבטיים מהסוג האמור הוא ustakinumab שאושר באירופה בינואר 2009 תחת שם המותג Stelara, כאשר ה-FDA  אישר אף הוא שימוש בתכשיר זה. תרופה נוספת ששמה briakinumab נמצאת אף היא בתנאי אישור אחרונים וגם היא פעולת לנטרול IL-23 ו-IL-12.


 


אין ספק שהליקוי הרב-מערכתי הבא לביטוי בספחת ובדלקת מפרקים פסוריאטית, מקורו בתהליכי דלקת המתחילים מתגובה חיסונית מוּלֶדֶת (innate) ראשונית, שמעורבים בה תאים רבים כמו נויטרופילים, תאי T הורגים (natural killer T cells), דנטריטים ותאי לנגרהנס האחראיים למערכת החיסון של העור, וכן גם ציטוקינים שונים.


אך אולי יותר רלבנטית היא תגובת מערכת החיסון העוקבת, ארוכת הטווח, האדפטיבית
(
adaptive) המתבססת  בין השאר על אוכלוסיית לימפוציטים הידועים כ-T-helper cells (Th) המפרישים ציטוקינים שונים המשפיעים על התפתחות וליבוי תהליכים דלקתיים מערכתיים.

 


בשני ניסויי ההערכה המוקדמים תחת השם PHOENIX לקבלת אישור ה-FDA, השתתפו מטופלים עם פסוריאזיס כאשר 61% מהם לא הגיבו לטיפולים קודמים או שלא היו מסוגלים לקבלם.


הפרוטוקול כלל זריקה תת-עורית של  ustakinumabבמינונים של 45 ו-90 מיליגרם, והמעקב נמשך עד השבוע ה-52 מתחילת הטיפולים. בשבוע ה-12 הושג שיפור של 75% ב-67% מאלה שטופלו במינון של 45 מיליגרם, או ב-76% מהמטופלים עם 90 מיליגרם, לעומת 4% מקבוצת הפלצבו.


ממצאי שני ניסויי PHOENIX הביאו את Alan Menter, החוקר העומד בראש “המכון לחקר פסוריאזיס” במרכז הרפואי Baylor בטקסס, להצהיר בהתלהבות “שתוצאות כה ספקטקולאריות בטיפול בפסוריאזיס לא נראו זמן רב”! תוצאות אלה הביאו למעשה את ועדת ההערכה של ה-FDA לאשר את התרופה האמורה בהצבעה ביחס של 11:0. 


 


מרכזיותו של IL-17 בטיפול בספחת:


הוזכר למעלה ששני הטיפולים האחרונים הם על ידי נוגדנים לנטרול IL-23 ו-IL-12 החיוניים ליצירת IL-17  על ידי תאי T. כאן אנו מגיעים לאחד הסיפורים המרתקים ביותר בשנתיים האחרונות על הגילוי של תפקיד IL-17 במנגנון הופעת ספחת, וההצלחות הטיפוליות המרשימות בנטרול אינטרלויקין ספציפי זה בחולים במחלה זו. ולכך נקדיש את מאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים