פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
מדי שנה נפטרים ברחבי העולם כמיליון איש בגלל עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה. החשש אם כן של רופאים ומטופליהם שאם מגמה זו תימשך, יסתיים עידן האנטיביוטיקה שהחל בשנות ה-40 של המאה הקודמת, והביא מזור לאלה שהותקפו על ידי חיידקים פתוגניים.
לפני 21 שנים, זכו הרשקו וצ'חנובר מהטכניון בחיפה בפרס נובל לרפואה על מחקר שלהם 20 שנה קודם לכן, בו גילו את מערכת היוביקוויטין שבאמצעותה מזהה התא חלבונים פגומים או כאלה שסיימו את תפקידם, ואז הם נשלחים ל"פח האשפה" של התא, הפרוטאזום.
כעת, מדווחת קבוצת מחקר במכון ויצמן למדע, בראשות פרופ' יפעת מרבל, שהפרוטאזום יודע לפרק את החלבונים הפגומים הללו לפפטידים בעלי יכולת פעולה נגד חיידקים, במנגנון חיסוני שלא היה מוכר עד כה.
מרבל ואנשיה מצאו שבין כלל הפפטידים הפוטנציאליים המיוצרים על ידי הפרוטאזום, יש לרבע מיליון מתוכם השפעה אנטי-חיידקית. לפיכך, מדובר בתוצרים ביולוגיים טבעיים, הפועלים באופן שונה מהאנטיביוטיקה, ומחקר זה התפרסם בתחילת חודש זה בכתב העת היוקרתי Nature.
המחקר זכה לשבחים על ידי פרופ' צ'חנובר שלא היה שותף בו, הקובע שמדובר בתגלית חשובה שכן פפטידים אלה עשויים לסייע בהתמודדות עם משבר התנגודת של חיידקים לאנטיביוטיקה. בשיטה שפותחה על ידי מרבל וקבוצתה הצטבר מידע רב על תכולת הפרוטאזום במצבי בריאות שונים.
מרבל וצוותה נטלו את תוצרי הפירוק הפפטידיים שמצאו בפרוטאזום וחקרו אותם. בעוד שחלבונים בנויים משרשרת של מאות ולעתים אף אלפי חומצות אמינו. הפפטידים לעומתם הם רצפים קצרים של 15-40 חומצות אמינו. החוקרים איתרו פפטידים שדווחו במאגרי המידע כאנטי-מיקרוביאלים והיו זהים לפפטידים שם זיהו בפרוטאזום.
בניסוי שערכה מרבל ואנשיה גודלו תאים אנושיים כשבקבוצה אחת הם דיכאו את פעילות הפרוטאזום ואילו ובקבוצה האחרת פעילות הפרוטאזום התנהלה כסדרה. כאשר התאים הודבקו עם חיידקי סלמונלה, המשיכו החיידקים לשגשג רק רק בקבוצת התאים בהם הפרוטאזום לא היה פעיל. בניסוי אחר, הפפטידים שנוצרו בפרוטאזום הושמדו, וגם כאן חיידקי הסלמונלה התרבו בקצב מהיר מהרגיל.
בהמשך, בחנו החוקרים את תכונות הפפטידים הפועלים נגד חיידקים, והתברר שלפפטידים אלה תכונות ביוכימיות המאפשרות להם להיקשר לממברנות של החיידקים ולחורר אותן. כך הפרוטאזום מייצר הגנה תאית ללא צורך במערכת חיסון. מרבל מוסיפה שבכל רגע נתון יש מאות אלפי פפטידים בתוך כל תא בגוף, וגם אם רק אחוז אחד מהם משמש להגנה, זה משמעותי. מסקנת החוקרים הייתה שהפפטידים נועדו לשמש קו הגנה ראשוני בגוף כנגד חיידקים. הם פיתחו אלגוריתם שסרק את כל החלבונים בגוף האדם ובדק בכמה מתוכם חבויים מקטעי חלבון עם מאפיינים הדרושים להשמדת חיידקים, ומצאו למעלה מ-270 אלף חלבונים כאלה.
התגלית של מאות אלפי פפטידים חיסוניים פוטנציאליים שלא היו מוכרים עד כה, מעלה את האפשרות לפיתוח תרופות חדשניות, מדוייקות ובטיחותיות יותר. בעצם נוצרה הבנה שהגוף שהגוף מייצר פפטידי הגנה שיתרונם בהיותם טבעיים, דהיינו מיוצרים בגוף. חוקרים
אלה הדגימו בעכברים שהודבקו בדלקת ריאות וגרם להם אלח-דם (sepsis), כי פפטיד שנוצר בפרוטאזום מנע בעכרים אלה נזק רקמתי עד כדי מוות, באופן הדומה לטיפול עם אנטיביוטיקה חזקה המצויה בשגרה הקלינית. ההבדל בין שני הטיפולים הוא שכאן מדובר בפפטיד יחיד שהגוף מייצר באופן שוטף, המספק מענה לאיום קיצוני כשהוא ניתן במינון גבוה.
קו מחקר נוסף שמרבל בודקת, היא לפתח למושתלי איברים או מטופלי סרטן עם מערכת חיסון מדוכאת. חולים אלה יוכלו להיות מטופלים על ידי פפטידים טבעיים על מנת לתגבר את מערכת החיסון המוחלשת שלהם.
בניסוי נוסף של הקבוצה במכון ויצמן שערכו החוקרים הם סנתזו עשרה מהפפטידים שהתגלו על ידי האלגוריתם ובחנו אותם במעבדה. נמצא שכולם אמנם עיכבו פעילות של החיידקים. לעומת זאת, פפטידים אחרים שלא היו בעלי התכונות הביוכימיות שנמצאו רלוונטיות לפעילות אנטי-מיקרוביאלית, לא השפיעו על החיידקים.
הממצאים המרתקים של פרופ' מרבל וצוותה זכו למחמאות מבר הסמכא בתחום הפרוטאזום, הלא הוא פרופ' אהרון צ'חנובר. הוא קובע שאכן במחקר האמור נמצא שהפרוטאזום מייצר מחלבונים טבעיים פפטידים בעלי תכונות אנטי-חיידקיות. משמעות הממצא היא שבחלבוני גוף טבעיים ישנם מקטעים עם פעילות אנטי-חיידקית, שאינם פעילים כאשר הם חלק מהחלבון השלם, אך כאשר מבקעים אותם מהחלבון הם מגלים את תכונותיהם האנטי-בקטריאליות.
מחקר זה מציין צ'חנובר פותח שער לייצור עתידי את הפפטידים הללו ולשימוש בהם במחלות זיהומיות. עוד מדגיש צ'חנובר, שתרופות אנטיביוטיות פועלות לרוב על ידי חסימת הריבוזומים בחיידקים וכך הן מונעות ייצור חלבונים על ידי החיידקים. אך מסתבר שהחיידקים למדו לנטרל זאת, ובכך הם מגלים עמידות לאנטיביוטיקה. אך כאן אנו מדברים על מנגנון אנטי-מיקרוביאלי אחר לחלוטין בו יש לפפטידים יכולת לחורר את ממברנת החיידק.
אך כאן נשאלת השאלה: אם הגוף יודע לייצר פפטידים אלה בצורה טבעית, מדוע אנו בכל זאת נדבקים במחלות חיידקיות? ייתכן שכמות הפפטידים הללו אינה מספיקה, ואם כך ייתכן שתימצא דרך לזרז את התהליך הטבעי כדי להגביר את ייצורם. שאלה מעשית אחרת נוגעת לכך שישנם מינים רבים מאוד של חיידקים, ויש צורך לברר מי מ-270 אלף הפפטידים רלוונטי לאיזה מהחיידקים. שאלה נוספת היא האם אפשר לסנתז את הפפטידים הללו באופן שניתן יהיה להשתמש בהם כתרופה, וזאת שאלה שתיפתר בעתיד.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
06/04/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
