האם אנשים שמנים יותר לוקים יותר בסרטן?

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.    

באפריל
2016 כינסה הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC) שמקום מושבה בLyon-צרפת, קבוצה של 21 מומחים על מנת לאשש מחדש
את ההשפעות של שמירה על משקל הגוף, למניעת מחלות סרטניות.
משקל עודף עד כדי השמנה מוגזמת (obesity),
מוגדרים כהצטברות בלתי נורמאלית של שומן בגוף, הנחשבים כגורמי סיכון לבריאות.
המדד המקובל להעריך את מסת הגוף BMI,
המוגדר כמשקל הגוף בק"ג מחולק בגובה הגוף במטר2, נחשב מדד טוב להערכת משמני
הגוף, כאשר בקרב מבוגרים BMI  של 25-30 מוגדר כעודף-משקל, ו-BMI  של  30
ומעלה מוגדר כשַמנוּת של ממש (obesity).

אך גם obesity ניתנת לחלוקת משנה של class I של BMI  בין 30 ל-35, class II של BMI
בין
35
ל-40, ו-class III של BMI  הגבוה מ-40.

בעולם
כולו 640 מיליון מבוגרים הוערכו בשנת 2014 כשְמֵנים (מספר שגדל פי-6 בהשוואה
להערכה הקודמת בשנת 1975, ובשנת 2013 הייתה הערכה ש-110 מיליון ילדים ובני-נוער
בעולם שמנים (מספר שגדל פי-2 בהשוואה לשנת 1980.
בסקירה מקיפה של Ng וחב' שהתפרסמה ב-Lancet בשנת 2014, נמסר שבאותה שנה השכיחות של obesity בקרב גברים בעולם כולו הייתה 10.8%, בקרב
נשים-14.9% ובקרב ילדים 5.0%. אך חמור מכך הנתון הבא: בשנת 2014 היו בעולם כולו
יותר אנשים עם משקל עודף או ממש שמנים מאשר אנשים עם חסר משקל!

למרבה האכזבה,
מסתבר שלעודף משקל יש משקל של ממש בהכבדה על בריאותינו: מוערך שבשנת 2013 התרחשו
בעולם כולו 4.5 מיליון פטירות שנגרמו ממשקל עודף או משַמנוּת של ממש.
Arnold וחב' פרסמו בשנת 2014, דו"ח מקיף ב-Cancer Epidemiology ממנו משתמע שמחלות סרטן המיוחסות להשמנת-יתר
בקרב נשים בצפון אמריקה, באירופה ובמזרח התיכון מהוות-9% מכלל התחלואה בסרטן בקרב
נשים באזורים אלה.
בדו"ח קודם של ה-IARC משנת 2002 נמסר שיש די ראיות להסיק שניתן על ידי
הימנעות ממשקל עודף למנוע חלק מהתחלואה בסרטן המעי הגס, אדנוקרצינומה של הוושט,
סרטן הכליה, סרטן השד בנשים בגיל חידלון הווסת, וסרטן הרחם.

מחקרים
אפידמיולוגיים:
הדו"ח הנוכחי של פאנל המומחים שלIARC  הוא למעשה סיכום של למעלה מ-1,000
מחקרים אפידמיולוגיים שנסקרו על ידי אנשי הפאנל, בעיקרם מחקרים תצפיתיים על הסיכון
לתחלואת הסרטן והקשר בינה לבין עודף בשומני הגוף, כאשר מספר המחקרים בהם נבדק נושא
השפעת ההורדה במשקל על התחלואה מסרטן, אינו גדול.
לכן ההערכות שתובאנה להלן,
מבוססות על הגברת הסיכון לחלות בסרטן הקשורה לעודף משקל, ופחות על הפחתת הסיכון לחלות
סרטן הקשורה להפחתת משקל הגוף.
רוב המחקרים שנסקרו, נתנו הערכות סיכון הקשורות לנתוני BMI  במבוגרים, כאשר חלק קטן מתוכם נתנו הערכות אלה
באשר לילדים ולבני-נוער, או נתונים לגבי היקף המותניים (waist circumference).
רוב המחקרים הנסקרים העריכו את הסיכון
בתחלואת הסרטן בהשוואה לנתוני התחלואה בסרטן בקרב נסקרים עם ערכי BMI  בתחום שבין 18.5-25.0, המוגדר כ-BMI תקין.

נתוני
סקירה נרחבת זו הביאו את אנשי פאנלIARC  למסקנה שאכן משקל גוף שאינו עודף מפחית את
הסיכון לתחלואת סרטן במספר איברים בגוף כפי שיתואר להלן:

סוגי או
אתרי הסרטן לגביהם יש די ראיות או חוזק של ראיות לגבי מניעת המחלה על ידי מניעת
משקל גוף עודף (כאשר BMI  הוא בקטגוריה הגבוהה ביותר), זאת בהשוואה לנתוני
המחלה כאשר BMI  בתחום הנורמה (18.5-25.0):
סרטן הרחם (סיכון יחסי פי-7.1); אדנוקרצינומה של הוושט (סיכון יחסי של פי-4.8); סרטן
אזור הקרדיה של הקיבה (פי הקיבה או חלקה העליון אליו מגיע הוושט) (סיכון יחסי של
פי-1.8); סרטן הכבד (סיכון יחסי פי 1.8); סרטן הכליות (סיכון יחסי פי-1.8); מנינגומה
(סיכון יחסי פי-1.5); סרטן הלבלב (סיכון יחסי פי-1.5); מיאלומה נפוצה (multiple myeloma) (סיכון יחסי פי-1.5); סרטן המעי הגס ופי
הטבעת (סיכון יחסי פי-1.3); סרטן כיס המרה (סיכון יחסי פי-1.3); סרטן השד בנשים
בגיל חידלון הווסת (סיכון יחסי פי-1.1); סרטן השחלות (סיכון יחסי פי-1.1); סרטן
התירואיד (סיכון יחסי פי-1.1).

סוגי סרטן
לגביהם אין כלל ראיות או שהראיות מאוד מוגבלות לגבי עודף משקל והתרחשות סרטן:
סרטן שד בגברים; סרטן ערמונית טרמינאלי; לימפומה מסוג Diffuse large B-cell; קרצינומת תאי הקשקש (squamous cell) של הוושט; סרטן קיבה מסוג שאינו cardia; סרטן ריאות, סרטן דרכי מרה חוץ כבדי;
מלנומה של העור; סרטן האשכים, סרטן שלפוחית השתן glioma של המוח או של עמוד השדרה.

נראה אם
כן שלגבי סרטן המעי הגס ופי הטבעת, סרטן מרום קיבה (קרדיה), סרטן הכבד וכיס המרה,
סרטן הפנקריאס, הכליה ואדנוקרצינומה של הוושט, יש מתאם משמעותי בין רמת ה-BMI והסיכון לסרטן. לגבי סוגי הסרטן המושפעים
מעודף משקל, הרי שהסיכון היחסי לחלות במחלה היה גדול פי-1.2-1.5 לגבי משקל-יתר,
וגדול פי-1.5-1.8 לחלות בה במקרים של שמנות של ממש.
הנתונים מתייחסים לסרטן המעי הגס ופי הטבעת (Renehan וחב' ב-Lancet משנת 2008 ו-Ma וחב' ב-PLos One משנת 2013), לגבי סרטן הקרדיה של הקיבה (Chen וחב' ב-Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention), לגבי סרטן הכבד (Chen וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2012), לגבי סרטן
כיס המרה (מנתוני פרויקט ה-World Cancer Research Fund משנת 2015), לגבי סרטן הפנקריאס (Genkinger וחב' ב-International Journal of Cancer nab, 2011), לגבי סרטן הכליה (Wang ו-Xu
ב-International
Journal of Cancer משנת
2014).
במיוחד ראוי לציין את הסיכון היחסי ללקות באדנוקרצינומה של הוושט, שנמצא גדול
פי-4.8 לגבי BMI של 40 ומעלה (Hoyo וחב' ב-International Journal of Epidemiology משנת 2012.

תוצאות
שהיו מבוססות על היקף המותניים, היו בדרך כלל תואמים את התוצאות המבוססות על BMI.
כאשר מחקרים מאזורים גיאוגרפיים שונים היו זמינים לגבי סרטן המעי הגס, קרדיית
הקיבה, הכבד ואדנוקרצינומה של הוושט, התוצאות היו עקביות בין האזורים השונים (Jee וחב' ב-International Journal of Cancer משנת 2008).
כללית, המחקרים הנסקרים לא הראו הבדלים בין גברים ונשים בדרגת הסיכון לתחלואה
בסוגי בסרטן האמורים. במחקרים אחדים נמצא קשר בין רמת BMI בנשים מבוגרות, לבין סרטן השד בגיל
חידלון הווסת, באופן שכל עלייה של 5 יחידות ברמת BMI העלתה את הסיכון ב-10% נוספים, בעיקר בנשים
בהן תאי סרטן השד הכילו קולטנים לאסטרוגן. לבי סרטן השד בנשים צעירות יחסית
לפני גיל חידלון הווסת, נמצא דווקא מתאם שלילי בין ה-BMI לבין הסיכון לחלות בסרטן זה. 

הקשר בין BMI וסרטן רירית הרחם היה בולט במיוחד עם
סרטן האנדומטריום type 1. על פי Setiawan וחב' במחקרם ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013, היה קשר
לינארי חזק עם סיכון יחסי של פי-1.5 להופעת סרטן הרחם בנשים עם עודף
משקל, סיכון יחסי של פי-2.5 ללקות בסרטן זה בנשים עם obesity type 1, סיכון יחסי של פי-4.5 ללקות בסרטן רירית
הרחם בנשים עם obesity
type 2,
וסיכון יחסי ללקות בסרטן זה בנשים עם obesity type 3. 
לעומת זאת, במטה-אנליזה אפידמיולוגית נרחבת שכללה 25,157 נשים עם סרטן השחלות
שנכללו ב-47 מחקרים שונים, נמצא רק מתאם חיובי מתון ביותר בין עודף משקל לבין
סיכון של 1.1 לסרטן השחלות האפיתליאלי (מחקר שהופיע ב-PLoS Med משנת 2012).
נמצא שבנשים שקבלו טיפול הורמונאלי חלופי בגיל חידלון הווסת, המתאם בין עודף משקל
לבין השכיחות של סרטן רירית הרחם היה נמוך יותר (Crosbie וחב' ב-Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention משנת 2010), ולא נמצא כלל מתאם עם סרטן השחלות,
או עם סרטן השד (Eliassen וחב' ב-JAMA משנת 2006).

לגבי
הסיכון ל-multiple
myeloma
מצאו Teras וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2014, קשר חיובי
ביחס ל-BMI, כאשר סיכון יחסי לחלות
בסרטן זה לגבי משקל יתר היה 1.2, כמו גם לאלה עם obesity type 1, סיכון יחסי זה עלה ל-1.5 במבוגרים עם obesity type 2 או obesity type 3.
על בסיס מחקרים אחדים, נמצא מתאם חיובי בין BMI לבין הסיכון למנינגיומה (Niedermaier וחב' ב-Neurology משנת 2015, והסיכון לסרטן התירואיד (Kitahara וחב' ב-Thyroid משנת 2016). 
לגבי שלושה סוגי סרטן נוספים, הקשר בין BMI 
לסיכון לחלות בהם לא היה מובהק סטטיסטית: סרטן הערמונית (דו"ח ה-World Cancer Research Fund משנת 2014),
לימפומה של תאי B גדולים ודיפוזיים (Patel וחב' ב-Leukemia & Lymphoma משנת 2013), וסרטן השד בגברים (Brinton וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת 2014).

בנוסף,
נבחנו הנתונים לגבי BMI בילדות, הנערות או בתקופת
הבגרות המוקדמת (מתחת גיל 25 שנה), כדי לקבוע האם BMI מוגבר בגיל הצעיר כרוך עם הופעת מחלות
סרטניות בגיל הבוגר המתקדם.
נמצאו אמנם קשרים חיוביים בין מספר סוגי סרטן בהם נמצא מתאם חיובי בין התחלואה בהם
 לבין BMI בגיל המבוגר, פרט לתחלואה
בסרטן השד בנשים בגיל חידלון הווסת, שלכאורה אינה קשורה כלל ל-BMI מוגבר בנשים בהיותן צעירות בגילן. 

פאנל
המומחים של ה-IARC בראשות Lauby-Secretan בחן גם מחקרים בדבר הקשר האפשרי בין שמנות
הגוף לבין הישנות (recurrence) של מחלת הסרטן
והישרדות החולים לאחר שהמחלה כבר אובחנה, ונמצאו נתונים רבים התומכים בקשר בין
עודף-משקל בסמוך לאבחון הסרטן לבין הישרדות נמוכה יותר בנשים עם סרטן השד, אם כי
העדות לקשר כזה בסוגי סרטן אחרים היה חלש ובלתי עקבי.

מחקר בינלאומי
אחד תחת הכותרת WINS או Womens Intervention Nutrition Study בחן גישה מניעתית,
ומסקנתו הייתה שדיאטה דלת-שומן שהביאה לירידה מתונה במשקל, הביאה גם להפחתה
בהישנות של סרטן השד ( Chlebowski
וחב' ב-Breast
Cancer Research Treatment
משנת 2006). 
מחקר נוסף של Tee וחב' ב-Surgical Endoscopy משנת 2013, בחן את השפעת ניתוחים בריאטריים
לקיצור קיבה על התחלואה בסרטן. הגיע למסקנה שהפחתה יזומה של משקל הגוף באמצעים
כירורגיים, עשויה להפחית את הסיכון לתחלואה, בעיקר מסרטן השד וסרטן רירית הרחם.
יחד עם זאת, האיכות של מחקר זה ומיעוט של מחקרים נוספים באותו נושא מונעים הגעה
למסקנה של ממש. 

ניסויים
בבעלי חיים:
מספר מודלים בחיות ניסוייות בוצעו על מנת
לבחון קשר אפשרי בין obesity לבין סרטן באיברים שונים.
כללית, הממצאים של ניסויים אלה הצביעו על כך ש-obesity במכרסמים מעודדת טומורוגניות ומגבירה את
ההתרחשות של סרטן בלוטות החלב, המעי הגס, הכבד, הלבלב, בלוטת הערמונית (בשלבים
מתקדמים) והעור.
סוגי סרטן אחרים כמו לאוקמיה הושפעו פחות ממשקל הגוף.(Cleary ב-Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia משנת 2013, ו-Ray ו-Cleary ב-Adipose Tissue & Cancer משנת 2013). בדומה, מספר גדול של
ניסויים במספר מודלים במכרסמים, בהם נבחנה ההשפעה של הגבלה קלורית או דיאטתית על
תהליכים סרטניים, נמצא שיש עדות נרחבת על קשר כזה בהפחתת ההיארעות של שאתות
סרטניות בבולטות החלב, מעי גס, כבד, לבלב, עור ויותרת המוח (היפופיזה).
יחד עם זאת המתאם בין הגבלת משקל במכרסמים לבין סרטן הערמונית, לימפומה ולויקמיה
נמצא שלילי.   

נתונים
מנגנוניים:
פאנל המומחים של IARC זיהה את המנגנונים התאיים-מולקולאריים
הידועים ככאלה המשתנים במהלך תהליכים קרצינוגניים שיכולים להיות כרוכים עם obesity. 
תופעה זו של מרבצי שומן עודפים בגוף, כרוכה עם אי-סדירות מטבולית ואנדוקרינית,
כולל שינויים במטבוליזם של הורמון המין, בהשפעה על מנגנוני האיתות של אינסולין ושל
IGF או insulin-like growth factor, ובהשפעה על המסלולים של אדיפוקינים ושל
מהלכי דלקת (Calle ו-Kaaks ב-Nature Reviews on Cancer משנת 2004, ו-Renehan וחב' ב-Nature Reviews on Cancer משנת 2015).
יש מידע מוצק על התפקיד של מטבוליזם של הורמון המין ושל תהליכים דלקתיים
כרוניים על הקשר בין obesity לסרטן. 

אך כמקובל
במחקר הרפואי, עובר בדרך כלל זמן רב בין הופעת נתונים מחקריים והמסקנות אליהם הם
מובילים, לבין אישוש מסקנות אלו במרווח שבין החולה לרופא המטפל.
ההמלצה הגורפת לשמור על משקל גוף סביר, בלי שהכרס תעלה על גדותיה, עדיין בתוקפה:

אנו
יודעים בוודאות שהשמנת היתר הפוקדת את העולם מגבירה תחלואת לב וגורמת לממדים
המפחידים של סוכרת type 2. כך שיש הצדקה מלאה לשמור
על דיאטה נבונה ולהקפיד על פעילות גופנית סדירה כדי לשמור על הבריאות. אם צעדים
אלה יביאו גם להפחתת הופעתם של מספר סוגי סרטן, הרווח הוא כפול.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.