האם אנו עומדים בפני תחיה מחודשת של נושא ההומוציסטאין?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בימים אלה של חג המולד דנים רבות בנושא של Resurrection או תחייתו של ישו, מה שמשתמע מ"היעלמותו מקברו יומיים בלבד לאחר שנצלב".

אך אנו מבקשים לדון כאן ב-Renaissance  או בלידה מחדש של מושג ההומוציסטאין, מולקולה שהייתה לה עדנה בתחום רפואת כלי הדם משך 15 שנה בין השנים 1990 ו-2005, ואז היא שקעה ונפלה מגדולתה בחטף, וממש בימים אלה של שלהי 2011 היא מתחילה לגלות סימני חיות, כאותו עוף החול.

כמי שהייתה לו הזכות לכתוב את הסקירה הראשונה על המשמעות של יתר-המוציסטאין בפתולוגיה של כלי דם בכתב העת "הרפואה" ביוני 1994, וכמי שמעבדתו הפכה מעבדת הדגל של הומוציסטאין בישראל ובצעה במהלך השנים כ-80 אלף מדידות של הומוציסטאין, אני רואה זאת כחובה אישית לחזור ולסכם כאן בקצרה את עוללותיה של המולקולה הזו, את הסיבות לשקיעתה בסביבות שנת 2005, ואת מה שמתברר במהלך שנת 2011, שעשוי להחזיר מולקולה חשובה זו למרכז העניינים. 

ובכן ממש בקצרה, הומוציסטאין היא חומצת אמינו לא קובנציונאלית, דהינו היא אינה אחת מ-20 חומצות האמינו המרכיבות את חלבוני הגוף. היא נוצרת כשלב ביניים בחילוף החומרים של חומצת האמינו מתיונין בדרכה להפוך לחומצה אמינית אחרית, ציסטאין.

כבר בשנת 1969 כתב רופא ילדים מבוסטון, Kilmar McCully, שהוא טיפל במספר ילדים בגיל 8-10 שלקו בתופעות חריגות לגיל זה כגון מחלת לב או אירוע מוחי, ומצא בדמם רמות גבוהות במיוחד של הומוציסטאין.

אם רמת הומוציסטאין בדמם של ילדים בריאים היא בתחום שבין 5-10 מיקרומול' בליטר, באותם ילדים עם מחלת כלי-דם קשה, רמת הומוציסטאין שנמדדה הייתה מעל 200 מילקרומול' לליטר, ובהתאם נמדדו בהם רמות גבוהות במיוחד של הומוציסטאין בשתן.

המחלה קבלה את השם הומוציסטינוריה, והתברר שהיא מפגע נדיר ביותר המתרחש אחת ל-180,000 ילדים. מק'קלי היה למעשה הראשון שכרך הומוציסטאין מוגבר עם מחלות כלי-דם קשות.

אך בשנות ה-70 ויותר מכך לקראת סוף שנות ה-80, התגברו הראיות האפידמיולוגיות לכך שרמה מוגברת של הומוציסטאין בדם יכולה להיות קשורה למפגעים קרדיו-וסקולאריים באוכלוסיה כולה, אם כי לא מדובר באותן רמות גבוהות באופן דרמטי אותן הזכרנו בהומיציסטינוריה.

יש אנשים בהחלט לא ספורים באוכלוסייה הבוגרת שבדמם ניתן למדוד בקביעות רמות הומוציסטאין מעל 15 מיקרומול' לליטר המקובל כגבול הנורמה העליון, שיכולות אף להגיע לעתים לרמה של 50, או 100 ואף יותר מכך מיקרמול' לליטר.

אלפי מאמרים התפרסמו בעיתונות הרפואית ובלמעלה מ-90% מהם דווח על רמות מוגברות של הומוציסאטין בהקשר לתהליכי טרשת עורקים, פקקת עורקים או ורידים, וכן אירועים מוחיים.

לאמיתו של דבר, המנגנון הביוכימי-פיזיולוגי להסבר התופעה לא ניתן עד עצם היום הזה, ותמיד נשאלה השאלה האם יש אמנם "קשר סיבתי" (causal relationship) בין רמתו המוגברת של הומוציסטאין לפתולוגיה של מערכת כלי הדם, או שמא מדובר כאן ב-epiphenomenon, או סמיכות פרשיות, כלומר הומוציסטאין מוגבר בגלל קשר ביוכימי-פיזיולוגי למולקולה נוספת או לקבוצת מולקולות אחרות או לתהליכים ביוכימיים שדווקא להם יש קשר מנגנוני עם התפתחות מחלת כלי דם. 

הסוגיה האחרונה היא קריטית כמובן להבנת מנגנון היווצרותן של מחלות בכלל.

אם אנו יודעים שרמת יתר או אולי דווקא רמת חסר של מולקולה מסוימת, קשורה באופן מנגנוני להתפתחות מפגע מסוים, ניתן על ידי מניפולציה של רמת אותה מולקולה לנסות להשפיע על מהלך המפגע, ואם הדבר אפשרי כמובן לבטלו.

התברר שרמת הומוציסטאין בדם מושפעת מגורמים גנטיים אך גם תזונתיים.

ישנם לפחות שלושה אנזימים המשחקים תפקיד בחילוף החומרים של הומוציסטאין, כאשר החשוב מבין שלושת האנזימים הללו הוא MTHFR או methylene tetra hydrofolate reductase, ומפתיעה אולי העובדה שכמעט אחד מכל שישה בני-אדם לוקים במוטציה דווקא באנזים זה, שהיא כנראה המוטציה השכיחה ביותר בבני-אדם, אם לא בטבע בכלל.

מדובר במוטציה נקודתית, כלומר חומצת האמינו אלנין הנמצאת בעמדה 677 של רצף חומצות האמינו של אנזים הוחלפה על ידי חומצת האמינו ואלין. מוטציה זו מחלישה בערך ב-50% את פעילות האנזים והיא אחראית משמעותית להצטברות הומוציסטאין ברמה מוגברת בדם.

אך יש גם גורמים תזונתיים המשפיעים על רמת הומוציסטאין בדם, ומדובר בשלושה ויטמינים מקבוצת ויטמיני-B, והכוונה לוויטמינים B6, B12 וחומצה פולית שהיא למעשה ויטמין B9.

כל אחד משלושת הוויטמינים הללו משמש כקו-פקטור לאנזים אחר מבין שלושת האנזימים החיוניים לחילוף החומרים של הומוציסטאין, כאשר חסר באחד או יותר משלושת ויטמינים אלה, יביא לרמה מוגברת של הומוציסטאין בדם.

אם אמנם כך, מתן ויטמינים אלה בזריקה או באופן פומי, אמור להפחית את רמת הומוציסטאין, וזו אמנם הגישה שנקטו בה למעלה מ-15 שנה בכל אותם מטופלים עם מחלות קרדיו-וסקולאריות שנמצאה בהם רמת הומוציסטאין גבוהה, שהרי ההיגיון המיידי קבע שאם אמנם אנו מוצאים רמות מוגברות של חומצה אמינית זו בדם במחלות כלי-דם, כדאי אולי להפחיתה כדי להפחית את מצוקת כלי הדם.

כעת, כשאנו מכירים את הומוציסטאין, ומספר מאפיינים ביולוגיים שלו, אנו מגיעים לפרק המעניין באמת בסיפורה של מולקולה זו, ומדובר אפילו בהפתעה: לאורך שנות ה-90 ובמחצית העשור הראשון למאה הנוכחית, כאשר עיקר הניסויים הקליניים נשאו אופי תצפיתי (observational), נמצא ב-4 מתוך כל 5 ניסויים כאלה שהפחתת רמת הומוציסטואין בדם על ידי טיפול בוויטמיני B, הביא להפחתה באירועי לב, במקרי שבץ מוחי, בפקקת ורידים עמוקה (DVT) ובבישין מרעין נוספים של כלי הדם.

אך החל משנת 2005 חלה תפנית חדה בתוצאות של ניסויים קליניים אקראיים (randomized) אחדים, מהם התברר שהפחתת רמת הומוציסטאין בעזרת הוויטמינים הרלוונטיים, לא הביאה לפירות המקווים במובן של הפחתת מפגעים בכלי הדם, ומאז החלו מתייחסים לטיפול בוויטמינים כבלתי יעיל, יתרה מכך, התמוססה ההתייחסות הרצינית להומוציסטאין כאל מולקולה העלולה להיות גורם סיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות.

אפשר בהחלט להבין את הספקנים!  שהרי אם מולקולה שלמדנו שנים לא מעטות להתייחס אליה כמזיקה לכלי הדם בהיותה ברמה גבוהה, ומאידך גיסא אין אנו מצליחים על ידי הפחתת רמתה בדם להפחית את סכנת מפגעי כלי הדם, משמע למולקולה זו אין כל ממשות לתחלואת כלי הדם. 

משל למה הדבר דומה?  שערו בנפשכם שסטאטינים, או התרופות שמפחיתות את רמת כולסטרול- LDL "הרע", לא היו מצליחים להפחית את התחלואה והתמותה מהתקפי לב! הכול היו מאבדים אז את אמונם בתובנה שעודף-LDL אמנם רע לכלי הדם, ותרחיש זה נמנע שכן ידוע שנטילת סטאטינים אמנם כן עושה את פעולתה נאמנה ומפחיתה את מפגעי הלב והדומים לו.

מדוע אם כן, אין אנו מקבלים בטיפול בוויטמינים B את התמורה המצופה מהפחתת רמת הומוציסטאין? אפשר להתנחם בחיוך בטפיחת שכם עצמית, ובנימוק שהביולוגיה של הומוציסטאין היא אפילו יותר מורכבת מזו של כולסטרול, אך זו כמובן לא תשובה לעצם השאלה שאליה נחזור בהמשך הדברים.

בינתיים אנו מבקשים להתייחס לניתוח שנעשה לאחרונה לנתונים משני מחקרים אפידמיולוגיים גדולים,NHANES III  או National Health And Nutritional Examination Survey, ו-MESA או Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis.

התברר שכאשר הוסיפו לנתוני שני מחקרים אפידמיולוגיים אלה את הפרמטר של רמת הומוציסטאין גבוהה מ-15 מיקרומול' לליטר, (מה שנחשב כרף העליון של התחום הנורמאלי של מולקולה זו בדם), ניתן היה לקבל שיפור של 79% בניבוי מחלה קרדיו-וסקולארית ושיפור של 122% בניבוי אירועי של מחלת לב כלילית בניסוי MESA, ושיפור של 101% בניבוי מחלת כלי דם כמו גם שיפור של 161% בניבוי אירועי לב כליליים במחקר NHANES III, זאת לאחר התאמה של גורמי הסיכון הקלאסיים דוגמת יתר לחץ-דם, סוכרת, דיסליפידמיה ועישון, וכן רמת CRP.

יתרה מכך, גם בניתוח של ממצאי הניסוי המיתולוגי של Framingham בו מלקטים זה למעלה מ-60 שנה נתונים על הבריאות ומחלותיהם של גברים ונשים מאזור בוסטון, ניתן היה לשפר בערך ב-20% את כושר הניבוי לגבי מחלות עתידיות של לב וכלי דם על ידי הוספת המדד של הומוציסטאין למדדים אחרים הידועים כגורמי סיכון קונבנציונאליים.

נתונים אלה מתפרסמים באוקטובר 2011 בביטאון הקרדיולוגים האמריקניםJACC , על ידי קרדיולוגים במרכז הרפואי של דטרויט, וכך מסתבר לפתע, ואולי לא לפתע, שרמה מוגברת של הומוציסטאין, הייתה ונשארה קשורה לסיכון מוגבר למחלות כלי-דם.

כיצד אם כך ניתן להסביר את הפאראדוקס לכאורה, לפיו הפחתת רמת הומוציסטאין במתן ויטמיני B אינו מפחית את התחלואה הקרדיו-וסקולארית?

זו שאלה מורכבת ביותר, ותשובה עליה הייתה מחייבת דיון שעלול אף להישמע מעט פילוסופי!

א. האם המינון של הוויטמינים הנלקחים למטרה האמורה הוא אופטימאלי? לעתים רבות נטילת ויטמינים במינון גבוה מדי עלול להזיק יותר לאשר להועיל!

ב. האם אותם מחקרים שהגיעו למסקנה שהפחתת רמת הומוציסטאין על ידי מתן ויטמיני B אינה מיטיבה עם המטופל, לא כללו בניסוי אוכלוסיות שרמת ויטמינים אלה אצלן נורמאלית או אף גבוהה עוד לפני תחילתו, באופן שהוויטמינים הניתנים להם אין בהם כבר כדי להשפיע.

בסעיף זה כדאי להרחיב, ולהביא את מסקנתם של שנים מבכירי הקרדיולוגים-אפידמיולוגים בארה"ב, Meir Stampfer ו-Eric Rimm, שניהם ממכוני התזונה/אפידמיולוגיה בהרווארד. במאמר מערכת מרתק שפרסמו שני אלה ב-Lancet באוגוסט 2011, תחת הכותרת “Folate and cardiovascular disease: one size does not fit all”, הם טוענים שבמקרה של מתן חומצה פולית להפחתת רמת הומוציסטאין, אם מטפלים בחומצה פולית באנשים שרמתה של זו גבוהה או תקינה בהם, אין כל סיבה שטיפול זה יביא להפחתה במפגעים קרדיו-וסקולאריים, שכן עודף חומצה פולית בדם לא ישפר את סיכויי המטופל להימנע ממפגע עתידי של כלי-דם. 

אותו טיעון מושמע גם במאמר מערכת אחר אותו תרם Meir Stampfer הפעם עם David Spence מקנדה, העומד בראש המכון ב-Ontario למניעת טרשת עורקים ושבץ, ומוכר בתחום זה כאחד הרופאים המובילים. מאמר המערכת האמור מתפרסם ב-21 בדצמבר 2011 בביטאון הרופאים האמריקניים, JAMA, תחת הכותרת "Understanding the complexity of  homocysteine lowering with vitamins", ואף הוא מדגיש את המשמעות הקריטית של הבחנה בין תוצאות טיפול בוויטמינים מקבוצת B בתת קבוצות באוכלוסיה, שכן כאשר משתמשים בממוצעי תוצאות של אוכלוסיות גדולות והטרוגניות בחלק גדול מהמאפיינים הפיזיולוגיים והתזונתיים, עלולות להתקבל תוצאות מוטעות.   

 Stampfer ו-Spence מתייחסים בדבריהם למחקר המפורסםVISP  או Vitamin Intervention for Stroke Prevention שהתפרסם בשנת 2004 בביטאון הרופאים האמריקנים JAMA.

מאמר זה שמסקנתו הייתה שמתן קוקטייל של הוויטמינים B6, B12 וחומצה פולית (B9) לא השפיע על הסיכון של אירוע חוזר של שבץ-מוחי, מוות, או אוטם שריר לב, והיה אחד המאמרים הראשונים באותה שנה שזעזעו את "תיאוריית הומוציסטאין". אלא שבשנת 2005 התפרסם ב-JAMA מאמר ביקרות של Spence, Stampfer וקבוצתם, שהראו שתת-קבוצה מתוך אוכלוסיית הנבדקים בניסוי VISP כן הגיבה יפה לטיפול בשלושת הוויטמינים, ובמטופלים השייכים לתת קבוצה זו כן הושג שיפור משמעותי באותם מפגעים קטלניים.   

מתברר שאם בחרו תת-קבוצה ממשתתפי ניסוי VISP שהנכללים בה לא קבלו קודם הניסוי או במהלכו זריקות של וויטמין B12 מסיבות של חסר בסיסי בוויטמין זה, בהם דווקא הטיפול בוויטמינים הביא להורדה משמעותית של 34% במקרי השבץ או התקפי הלב! וממצא אחרון זה היה אפילו בולט יותר אם ניתוח מאוחר של תוצאות ניסוי  VISP, נעשה על בסיס של מטופלים שרמות B12 אצלם היו נמוכות בבסיס הניסוי.

גם מחקר HOPE-2 או Heart Outcome Prevention Evaluation 2, שהיה מחקר גדול ממדים שבחן השפעת מתן B12 באוכלוסיות קשישות, מצא שטיפול זה הפחית באופן משמעותי של הסיכון לשבץ מוחי במטופלים אלה.

אם היה למישהו ספק בחשיבות של ניתוח תוצאות באופן פרטני לגבי תת האוכלוסיות במדגם גדול, שהרי לא כל בני האדם זהים בתכונותיהם הביולוגיות, בא מחקרם של Hsu וחבריו שפורסם באוקטובר 2011 בכתב העת Neurology, והראה שבתוך אוכלוסיית המשתתפים בניסוי VISP, הייתה תת קבוצה של אלה עם גנוטיפ GG של החלבון טרנסקובלאמין II, שהוא החלבון הנושא בדם את ויטמין B12 לרקמות היעד כגון מח העצם, מגיבים באופן יעיל לטיפול בוויטמין B12 מבחינת הורדת הסיכון לאירוע שבץ חוזר.

שוב, הוכחה לכך שיש מגזרים באוכלוסייה השונים ביניהם באופן בו יגיבו לטיפול בוויטמין זה או אחר מקבוצת ויטמיני B, ולכן קשה לגזור מסקנות מממוצע התוצאות של טיפול מסוים באוכלוסיה גדולה.

ושיקול נוסף בצורך להקפיד על האופי של האוכלוסייה המטופלת בוויטמינים להפחתת הומוציסטאין מבחינת המאפיינים הרפואיים שלה, או אפילו מבחינת גיל המטופלים.

ניסויים קליניים רבים הראו קשר בין רמות גבוהות של הומוציסטאין והגדלת הסיכון לפקקת כלי-דם, והגדלת הסיכון של שבץ מוחי הנגרם מפרפור פרוזדורים. השכיחות של פרפור פרוזדורים עולה בתלילות עם הגיל, כמו גם החסר ברמת ויטמין B12, כמו גם עם העלייה הממוצעת ברמת הומוציסטאין בדם, העולה עם הגיל.

במדגם של ניסוי Framingham, 1.5% ממקרי השבץ המוחי שהתרחשו בקבוצת הגיל של 50 עד 59  שנה יוחסו לפרפור פרוזדורים, בעוד שבגיל 80 עד 89 שנה, 23% ממקרי השבץ המוחי יוחסו לפרפור פרוזדורים.

ואמנם, חסר של B12 נמצא ב-12% של אנשים עם מחלת כלי-דם בני פחות מ-50 שנה, אך חסר בוויטמין זה קיים ב-30% מבין אלה עם מחלת כלי-דם בגיל 71 שנה ומעלה.

נראה אם כן שחסר בוויטמין B12 הגורם לעליה ברמת הומוציסטאין, מגביר גם את הסיכון לשבץ מוחי, ונשאלת כמובן שאלת הסיבה והמסובב: האם החסר ב-B12 קריטי יותר לאירועים הקרדיו-וסקולאריים או שמא הרמה מוגברת של הומוציסטאין העלולה להיגרם בין השאר מחסר בוויטמין זה?

אך טענה נוספת שהועלתה כנגד הממצאים ששללו משמעות כלשהי לרמה מוגברת של הומוציסטאין, היא שרוב המחקרים נעשו באוכלוסיות בהן הרמה הממוצעת של הומוציסטאין לא עלתה על 13.5 מיקרומול' לליטר בממוצע, שהיא רמה התחום הנורמה העליון אך בפירוש לא בתחום המוגבר של הומוציסטאין. ונתון זה מציב אותנו בפני השאלה: מה הסיכוי שהורדת רמה לא מוגברת של הומוציסטאין על ידי מתן ויטמינים מקבוצת B לאוכלוסיה גדולה, תביא להפחתה משמעותי בהתקפי-לב ואירועי שבץ מוחי?

התשובה לכך היא שההשפעה במקרה זה תהיה מתונה אם לא למטה מכך, והיה רצוי כמובן לגייס לניסוי את אלה עם רמות גבוהות באמת של הומוציסטאין.

זה לא נעשה, כיוון שאם מדובר ברמות הומוציסטאין של 20 עד 50 מיקרומול' לליטר, מתכנני מחקר כזה יצטרכו לטרוח הרבה יותר כדי לגייס אלפי פרטים למחקר. ולכן, נטיית הלב היא לעשות טיפול כזה באוכלוסייה נתונה, מה שאולי קל יותר לביצוע, אך לבטח עלול לגרום לתוצאה שאינה משקפת את העובדות הביולוגיות האמיתיות.

נסכם אם כך ונאמר, שהומוציסטאין היא מולקולה שרמה מוגברת שלה הייתה מזוהה שנים רבות עם מצוקות של מכלי הדם.

ניסויים קליניים להפחתת רמת הומוציסטאין בעזרת ויטמינים נתנו בשלב מסוים תוצאות שליליות, כלומר לא התקבל השיפור בממצאים הפתולוגיים למרות ירידה ברמת ההומוציסטאין.

אך כפי שהוסבר בדברים, ניתוח תוצאות ניסויים אלה לא היה תמיד משכנע.

לא נפתרה סופית השאלה האם רמה מוגברת של הומוציסטאין היא גורם סיכון כשלעצמה, דהינו מולקולה זו גורמת בעצמה לנזק הקרדיו-וסקולאטרי, או שמא רמה מוגברת של הומוציסטאין היא רק סמן לרמת חסר של ויטמינים כמו B12, בה יש לתלות את האשם למפגע הקרדיו-וסקולארי.

ועל כך נדון בהזדמנות אחרת.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע