האם אנו עומדים בפני מתקפה עולמית של זן חדש של נגיף השפעת: Influenza A H7N9, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ב-25 בפברואר 2013 הגיע קשיש סיני בן 87 שנה לחדר המיון של "בית החולים החמישי של העם" בשנחאי, שבוע לאחר שחלה במה שנראה כשפעת, אלא שמצבו החמיר.

ב-4 במרס נפטר האיש, והדבר לא היה מעלה חשד יוצא דופן בשל גילו המתקדם של החולה האמור, והעובדה שחודש פברואר הוא בלב התקופה האופיינית לתחלואת שפעת.

אך מערכת הבריאות הסינית שעברה שדרוג מעורר התפעלות בזמן האחרון, גילתה מהר שמדובר בזן בלתי מוכר של נגיף influenza A, שסימונו H7N9, שלא התגלה קודם לכן בבני-אדם או בחיות. עד 16 באפריל מרכז בקרת המחלות בסין דיווח על 63 מקרים מוכחים של תחלואה מזן חדש זה עם 14 מקרי מוות.

שלטונות הבריאות בסין מנסים לזהות את מאגר העופות המהווה מקור להתפרצות חדשה זו, אך משימה זו בהחלט אינה קלה, שכן זן זה הוא בעל תחלואה כמעט בלתי מורגשת בעופות, מה שמרמז לכך שהוא ודאי קינן והתפשט בהם תקופה לא קצרה ואלה ודאי פרשו כנפיים במרחבי המדינה ואף מעבר לה.

ואמנם הפיזור הגיאוגרפי של אותם עשרות מקרי מחלה שהתגלו עד כה, נמצא ברצועה שאורכה כ-1,000 ק"מ מחוף הים באזור שנחאי ומחוזות Jiangsu ו-Anhui הסמוכים, דרך מחוז Henan במרכז סין, עד בייג'ינג הבירה בצפון המדינה.

אחת לכמה שנים אנו מוצאים עצמנו תחת מתקפה של נגיף "חדש" ממשפחת נגיפי שפעת (Influenza), ומחזוריות זו מדי 10 או 15 שנים, מבטאת מוטציה או שינוי של הסתגלות, כאשר נגיף כזה בגרסה מעט שונה, חומק מבעד מערכות החיסון, ומגיח אל הכותרות.

אנו חיים עם נגיפי השפעת כבר אלפי שנים: כבר לפני 2,400 שנה היה זה הרופא הגדול היפוקראטס שתיאר תסמיני שפעת באדם, מחלה הנגרמת על ידי הנגיף לו 3 סוגים: A, B, ו-C. מבין שלושת הסוגים הללו נגיף מסוג A הוא בעל הפגיעה הקשה יותר באדם, בשל נטייתו הבולטת יותר לעבור מוטציות המתעתעות במערכת החיסון האנושית, וכן בשל תכונתו לעשות שימוש בנשאים כעופות וחזירים, המשמשים vector יעיל להעבירו לבני אדם.

נגיפי ה-Influenza שייכים לנגיפי Orthomyxo, שהם נגיפי RNA עטופי ממברנה, שהחומר התורשתי שלהם ה-RNA  הוא חד-גדילי, שאורכו כ-14,000 נוקלאוטידים. הגנום של נגיפי השפעת מורכב משבעה או משמונה מקטעים שונים, כאשר הגנום של רוב נגיפי RNA אינו מקוטע. ממיינים את נגיפי Influenza על-פי אנטיגנים פנימיים שלהם: M1 – matrix protein I ו-NP או nucleoprotein, לשלוש קבוצות או סוגים: A ,B, ו-C. לנגיפים מקבוצת A ו-B שמונה קטעים שונים של RNA, המקודדים ל-11 חלבונים ואילו לנגיפים מקבוצה C רק שבעה קטעי RNA, המקודדים ל-9 חלבונים.

מבחינת המשמעות הקלינית באדם, מעניינים יותר נגיפי שפעת מקבוצה A, שמדביקים בני אדם, עופות וחזירים ועוד בעלי חיים.

הנגיפים מקבוצה זו אינם יציבים, ושינויים גנטיים כמו גם אנטיגניים, המתרחשים בהם ללא הפוגה. מכאן נובע המגוון של נגיפי שפעת, שמתמידים וממשיכים להשתנות במהלך ההדבקה.

לנגיפי שפעת מקבוצה A יש בסך הכול 11 חלבונים, לפי הפירוט הבא: 4 חלבונים מרכיבים את האנזים RNA polymerase: ה-PA, PB1, PB2, PB1-F2; שני חלבוני המעטפת – NA ו-HA; שני חלבוני המשתית או matrix– M1 ו-M2, החלבון הקושר את מולקולות ה-RNA הידוע כ-NP, ושני חלבוני פיגום – NS1 ו-NS2, שמסייעים בבניית ה-virion , אם כי לא נכללים בו.

האפידמיולוגיה של מחלת השפעת:

נגיפי השפעת הנפלטים ממערכת הנשימה העליונה של חולים ונשאים המתעטשים או משתעלים מועברים לרוב דרך האוויר. הסיכון נמוך להידבק בנגיפי שפעת במקומות פתוחים ומאווררים היטב, אך הוא עולה במקומות סגורים עם ריכוז צפוף של אנשים ביניהם חולים או נשאים כמו כלי תחבורה ציבורית ומטוסים, כיתות לימוד, חדרי שינה צפופים במחנות צבא ופנימיות.

סביר שבחורף תחמיר ההדבקות כאשר חלונות מוגפים, והיא אף נעזרת כשמזגני אוויר פועלים. זמן הדגירה של המחלה הוא 72-18 שעות.

כאשר נגיף השפעת חודר לגוף הפונדקאי דרך מערכת הנשימה הוא מגיע לתאים ברקמת האפיתל המצפה את הריאות. הוא נצמד באמצעות גליקופרוטאין הממוקם במעטפתו הידוע כצמדן  (agglutinin), המכונה HA לקולטן (receptor) גליקופרוטאיני ספציפי בממברנת התא המודבק, המכיל בין השאר חומצה סיאלית (sialic acid). היצמדות זו מאחה את הממברנות של הנגיף והפונדקאי, ולאחר מכן חודר ה-virion הנגיפי, המכיל את המידע התורשתי ואנזימים הדרושים להתרבותו לתוך התא.

בשלב הבא, שלב הנשל (uncoating), משתחררות מולקולות ה-RNA מה-virion  וחודרות לגרעין, בו מיוצרות מולקולות ה-mRNA הנגיפי בעזרת האנזימים שהוחדרו עם הvirion.

ה-mRNA עובר אז לריבוזומים שבציטופלסמה ושם מיוצרים חלבוני ה-virions  החדשים ושני חלבוני המעטפת של הנגיף, המגלוטינין (HA) והאנזים Neuraminidase, המכונה N או NA.

מולקולות ה-RNA הנגיפי, שיוצרו בגרעין, עוברות לציטופלסמה ונארזות שם ב-virions החדשים, ונעזרים באנזים neuraminidase כדי להתעטף בממברנת התא המאכסן, ואז הם נפלטים מהתא.

אנו מכירים כיום כ-200 סוגים שונים של נגיפי שפעת, שבדרך כלל מתחילים את מסעם הגלובאלי דווקא בארצות מזרח אסיה, שם מתגוררים מיליוני אנשים בתנאי מגורים בלתי היגייניים, לעתים תוך חלוקת יצועם בלילה עם חיות משק הבית כאווזים ואף חזירים, רחמנא ליצלן. כך מתאפשרות שם התפרצויות מקומיות הזוכות לפיכך לכינויים כ"שפעת הונג-קונג" או "שפעת בייג'ין", ומשם אף נפתחת הרעה במעבר תיירים מהמזרח או כאלה המבקרים שם, לרחבי הגלובוס.

מטבע הדברים תיעוד אפידמיולוגי לגבי מגיפות שפעת עולמיות קיים רק מסוף המאה ה-19: כך ידועה השפעת "הרוסית" בשנים 1889-1890 שהגורם לה היה כנראה הזן H3N8, ומתו בה כמיליון איש; בסוף מלחמת העולם הראשונה, בשנים 1918-20 הכתה השפעת "הספרדית" (זן H1N1) והפעם היו כ-40 מיליון חללים (!!) ברחבי העולם, שהדיווחים עליה החלו דווקא בעיתונות הספרדית, אם כי היא פרצה דווקא במחנות צבאיים בקנזס. כ-15% מאוכלוסיית העולם נפגעה ממנה, רובם דווקא אנשים צעירים, בהם הופיעו תסמיני מחלה לפתע, וחלקם הגדול נפטרו מסיבוכי דלקת ריאות תוך ימים ספורים, ולכן גם כונתה המחלה-"Three day fever".

בשנים 1957-8 העולם למד להכיר את השפעת האסייתית (זן H2N2) שגבתה כ-1.2 מיליון חיי אדם. עברו עשר שנים, ופגעה בנו שפעת הונג-קונג (זן H3N2) שקטלה מעט פחות ממיליון בני-אדם, ולאחריה שפעת החזירים (או שפעת מקסיקו) עם הזן H1N1 עם מספר נמוך בהרבה של קורבנות.

סימון זני הנגיף באותיות H ו-N מבטא 2 חלבונים מרכזיים בכושר ההדבקה של הנגיף: H מבטא Hemagglutinin או החלבון הנקשר אל התאים המודבקים על  ידי הנגיף וגורם לצימות שלהם, ואילו N מבטא את האנזים Neuarminidase המבקע ומסיר חומצה סיאלית מהשרשרת הסוכרית של הגליקופרוטאין המהווה חלק מהקולטן של הנגיף, החיוני לחדירתו אל תוך תא היעד.

בשנת 2006 התוודענו גם לשפעת העופות שיש לנגיף הגורם לה זן אלים H5N1)) התוקף עופות, אם כי היו בעיקר בדרום מזרח אסיה מקרי תמותה באדם מהדבקה בזן זה.

בסך הכול מעריכים שברחבי העולם כ-280 איש מתו מנגיף זה. זהו נגיף הנוטה למוטציות רבות, באופן שזן זה אינו מועבר בין בני אדם, אם כי מקנן חשש שבהדבקה משותפת עם נגיפי שפעת אחרים, יחליף את ההמגלוטינין שלו בהמגלוטינין אחר, שיאפשר הדבקה מאדם לאדם, ואז יהיה מדובר בפנדמיה של ממש.

זן H5N1 זוהה לראשונה בדרום מזרח אסיה בשנת 1997, ו-6 שנים לאחר מכן התפרץ שוב בסין.

המחלה פגעה בעופות בר וכן בעופות מבוייתים, ולקראת שנת 2006 הפך הנגיף קטלני ביותר באופן שתוך יומיים מהידבקותם בו, הגיעה התמותה בקרב העופות ל-100%.

חקלאים ועובדים בבתי מטבחיים היו בני האדם שנדבקו באופן ישיר במגע עם עופות נשאי הנגיף, אך כאמור לא הייתה העברה לסובבים אותם.

הקולטנים שמאפשרים את התקשרות ההמגלוטינין (H5) של נגיף שפעת העופות מופיעים גם באדם, ואלה ממוקמים בעיקר בתאי האפיתל של דרכי הנשימה התחתונות, אך אינם מופיעים במערכת הנשימה העליונה, שהוא אתר ההדבקה העיקרי של נגיפי השפעת, לכן, רק הדבקה כבדה ביותר של נגיפים אלה שעלולים להגיע עד דרכי הנשימה התחתונות, עלול לגרום למחלה. זו גם הסיבה שרק מספר קטן יחסית של אנשים נדבק בנגיף העופות, אם כי כ-59% מאלה שנדבקו בו, בדיעבד נפטרו. 

שפעת החזירים:

בתחילת חודש מרס 2009 החלה מגפת שפעת בכפר לה-גלוריה במקסיקו, שם חלו כ-40%  מכלל 3,000 תושבי המקום. המגיפה התפשטה משם גם לאזורים סמוכים.

התברר שבחלק המחולים זוהה נגיף מזן H1N1, המכונה כיום שפעת החזירים, אם כי בדיעבד התברר שנגיף זה לא בודד מחזירים. מאז התפרצות שפעת זו מתו כמעט 6,600 איש ברחבי העולם כאשר בישראל נפטרו ממנה  32 בני אדם. ההערכה היא שמעט פחות מחצי מיליון בני אדם לקו בשפעת זו בעולם. ביולי 2009 אמנם הוכרזה שפעת זו כפנדמיה, יותר בגין מהירות התפשטותה ברחבי העולם, ולאו דווקא בשל חומרת המחלה.

מבחינת מבנה הנגיף מדובר אמנם בזן חדש בו נמצאים מקטעי RNA שמקורם בשני נגיפים של שפעת החזירים ה"אמיתית": ששה מקטעי RNA מקורם בזן נגיף שזוהה עוד בשנת 1998, שהציף את חוות גידול החזירים בארה"ב וגרם בהם לתסמיני מחלה מתונים יחסית, אם כי התבטא ב-10% של מקרי הפלה בחזירות הרות, ובתמותה של כ-10% בחזרזירים. מדי פעם נדבקו בזן זה גם חקלאים, וטרינרים, או עובדי משחטות שבאו במגע קרוב עם חזירים. שני מקטעי ה-RNA הנוספים מקורם היה בנגיף שפעת חזירים שמקורו באירופה ובאסיה.

זני שפעת: H7N3 שמעדיף ברווזים כפונדקאים; H9N2 שמוצא משכן בציפור פּרוֹש (brambling); ואילו הזן נושא העניין כיום, H7N9, השוכן בעופות בר. לא ברור עדיין ספציפית כיצד הועבר הנגיף האחרון לאדם.

נמשיך ונדון בזן השפעת החדש והמאיים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע