האם אנו עומדים בפני מניעה ראשונית של סוכרת type 1 ? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג  לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

הגישה של מתן פומי של אינסולין לקרובי
משפחה של חולים בסוכרת type 1
במטרה למנוע אצלם את המחלה, החלה כבר באמצע שנות ה-90. הראשונים שדווחו על גישה זו
היו Weiner
ו-Mayer במאמרם משנת 1996 ב-Annals of NY Academy of Sciences,
ההערכה הייתה שמינון נמוך של אוטו-אנטיגנים הניתנים פומית, מדכא את התגובה
האוטו-אימונית על ידי השרייה של תאי T
רגולטוריים במעי, הפועלים על ידי שחרור של ציטוקינים מעכבים ברקמת היעד של אותם
נוגדנים עצמיים.

בשנות ה-90 גישה זו של מתן פומי של
האנטיגן המועד לפורענות הייתה פופולארית, ולדוגמה ניסויים התנהלו עם מודל לסוכרתtype 1  של עכברים סוכרתיים, כאשר מתן פומי של אינסולין
לעכברים צעירים קדם-סוכרתיים עיכב אצלם התפתחות של סוכרת type 1 בבגרותם.

כבר בשנת 1991 הראו Zhong וחב' בכתב העת  PNAS, אפשרות של דיכוי סוכרת
בעכברים סוכרתיים על ידי האכלתם עם אינסולין ממקור חזיר. תוצאות דומות הושגו גם על
ידי Polanski וחב' שנתנו לעכברי NOD באופן פומי את שרשרת B של אינסולין כפי שדווחו
ב-1997 ב-Journal of Autoimmunity, וכן על ידי Ploix וחב' במאמר ב-Diabetes  משנת 1998.

מחקר מעניין במיוחד של von Herrath וחב' התפרסם ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1996, בו דווח שמתן
פומי של אינסולין מנע סוכרת ואף הפחית היפר-גליקמיה במודל של השריית סוכרת על ידי
נגיפים בעכברים טרנסגניים. תוצאות מחקרים אלה העלו את האפשרות שמתן פומי של
אינסולין יכול להפחית נזק אוטו-אימוני לאיי לנגרהנס בבלוטת הלבלב.

נתונים מעודדים אלה בבעלי חיים היו הבסיס לניסוי הידוע כ-DPT-1  או The Diabetes Prevention Trial –Type 1
שהיה ניסוי רב-מוסדי בארה"ב בראשות Jay
Skyler ממיאמי, ניסוי אקראי,
כפול סמיות ומבוקר כנגד פלצבו שמטרתו הייתה לבחון האם מתן פומי של אינסולין יכול
היה לדחות או למנוע הופעת סוכרת type 1
באנשים ללא סוכרת שהם קרובי משפחה מדרגה ראשונה ושנייה של חולי סוכרת וממילא
נמצאים בסיכון מוגבר למחלה.

לניסוי זה גויסו 97,273 איש
ואישה,  ודגימות דם שלהם נבדקו לנוכחות של
נוגדנים לאנטיגנים של איי הלבלב. בתוך מדגם גדול זה נמצאו 3,483 נבדקים חיוביים
לנוגדנים אלה, מתוכם 2,523 עברו הערכה גנטית, אימונולוגית ומטבולית לבחינת סיכונם
לפתח סוכרת. נמצא שמתוך הקבוצה האחרונה, ל-388 נבדקים בגיל הממוצע של 10.25 שנה,
הסיכון המשוער לפתח סוכרת ב-5 השנים הקרובות היה של 26-50%.

לאחר נשירת 16 משתתפים מהניסוי נותרו
372, ומתוכם 186 משתתפים נבחרו באופן אקראי לקבל אינסולין באופן פומי ובמינון יומי
של 7.5 מיליגרם, ו-186 טופלו בפלצבו. המשך הממוצע של מעקב אחר מטופלים אלה היה 4.3
שנים.

תוצאות ניסוי DPT-1 היו כדלקמן:

ב-44 מהמטופלים פומית עם אינסולין
הופיעה סוכרת (המהווה 26%), לעומת הופעת סוכרת ב53 מטופלים בפלצבו (המהווה 31%).
למרות מה שנראה כמגמה חיובית של הטיפול הפומי באינסולין, המובהקות הסטטיסטית של
הפרש זה היא רק גבולית (p=0.189).
כאשר נעשה פילוח של התוצאות התברר שבאלה מהמטופלים בהם נמצאו נוגדנים עצמיים ל-2
אנטיגנים סוכרתיים, המובהקות של ההבדל בין אחוז המקרים בהם הופיעה סוכרת בקבוצת
מטופלי אינסולין בהשוואה למטופלי פלצבו הייתה גדולה יותר (p=0.015).

 לכאורה, הייתה אכזבה מסוימת בקרב בעלי המחקר
הזה, שקיוו בסתר ליבם להשפעה משמעותית יותר של הטיפול הפומי באינסולין. יחד עם זאת
יש לציין שההיערכות לניסוי זה והתכנון שלו החלו למעשה כבר בשנת 1994, כאשר בנקודת
זמן זו לא היה עדיין ידע וניסיון במתן פומי של אינסולין לבני אדם. באותה נקודת
זמן, כל הניסויים התבצעו במכרסמים כאשר החשש להתחיל בטיפול זה באנשים נבע בראש
ובראשונה מהאפשרות של מצבי היפו-גליקמיה לא-רצויים. אכן המינון היומי שנקבע של 7.5
מיליגרם באופן די אקראי בניסוי DPT-1,
מתברר בדיעבד כמינון נמוך מדי, זאת בעקבות הניסוי המתפרסם ב-2015 באפריל 2015 כעת
של Bonifacio
וחב', כאשר ילדים טופלו פומית עם אינסולין במינונים יומיים של 67.5 מיליגרם ללא כל
תופעות לוואי לא רצויות.            

שיקול נוסף הוא זה של גיל המטופלים.
בניסויPre-POINT  של Bonifacio
וחב', גיל המטופלים היה 2-7 שנה, ועל פי מחקרם של Ziegler ו-Bonaficio משנת 2012 ב-Diabetologia, שיא הופעת הנוגדנים
העצמיים לאנטיגני הסוכרת מתרחש בין הגילים 6 חודשים ושנתיים. אם אמנם כך, ייתכן
שהילדים שהשתתפו במחקר Pre-POINT
על בסיס היותם שליליים למציאות נוגדנים אלה, היו כבר חיוביים קודם לכן ורמת
הנוגדנים דעכה אצלם, כיוון שבדיקות נוגדנים אלה התבצעו בחלקם בגיל שהוא כבר מעבר
לשיא הופעת הנוגדנים (ראו התמונה שלמטה במאמרם של Ziegler ו-Bonaficio). 

אמנם מאמרם של Ziegler ו-Bonaficio הוא חשוב ביותר, כיוון
שהוא בחן באופן סיסטמתי את הופעת הנוגדנים העצמיים לכל אחד מ-4 האנטיגנים המוכרים
כקשורים לסוכרת: IAA
או insulin autoantibodies;
GADA או glutamic acid decarboxylase autoantibodies;
IA-2A או insulinoma-associated 2 autoantibodies
ו-ZnT8-A
או zinc transporter 8 autoantobodies.
בדיקה זו התבצעה ב-1,650 ילדים הנמצאים בסיכון גבוה לסוכרת עם הגנוטיפים HLA DR3/4-DQ8 ו-DR4/4DQ8.

 
הסבר לגרפים:

הגרף השמאלי (a) עוקב משך 14 שנים אחר
רמת הנוגדנים העצמיים כנגד ארבעת האנטיגנים המזוהים עם סוכרת: קו שחור
רצוף-נוגדנים כנגד אינסולין; קו שחור מקוטע-נוגדנים כנגד GADA; קו אדום רצוף-נוגדנים
כנגד IA-2A; קו אדום מקוטע-נוגדנים
כנגד ZnT8. הגרף הימני (b)עוקב אחר הופעת מכלול
נוגדנים כנגד אנטיגני סוכרת (קו שחור רצוף) או כנגד הופעה של נוגדן עצמי כנגד
אנטיגן סוכרת בודד.

נראה אם כן, שאנו נמצאים כעת בשלב בו
יש לקבוע 2 פרמטרים חשובים: 

א) הגיל האופטימאלי בו יש להתחיל את הטיפול הפומי באינסולין, ואולי רק באזור נבחר
של הורמון זה שהוא האימונוגני ביותר ועלול להביא לתגובה האוטואימונית החזקה
והמזיקה ביותר. כאן עלולים להיתקל בבעיה שכן מסתבר שיש כנראה להתחיל בטיפול הפומי
האמור בגיל צעיר ביותר של חודשים אחדים, מה שעלול להיות מעט מורכב עם תינוקות
"שאינם משתפים פעולה" ;
ב) קביעת המינון האופטימאלי של אינסולין המוחדר פומית.

מספר גישות מבטיחות נוספות נמצאות כעת
בשלבי מחקר.

תרפיה פוטנציאלית אחת למניעה ראשונית
של סוכרת היא השימוש בחיסון המורכב מקוקטייל של מספר פפטידים שמקורם במולקולת
פרו-אינסולין. ניסויי phase 2
בשימוש בקוקטייל זה צפויים להתחיל בשנת 2016.

גישה נוספת היא של שימוש ב-methyldopa שנמצא יעיל בחסימת
התקשורת בין תאים מציגי-אנטיגן לבין תאי-T
נאיביים כאשר אינסולין הוא האנטיגן המוצג. לכן, למתיל-דופה יש פוטנציאל להאט את
הרס התאים יוצרי-אינסולין.

למתיל-דופה יש דרגת בטיחות טיפולית
גבוהה, מעצם העובדה שניתן ליטול אותה אפילו בהיריון, ולכן רב העניין בניסויי pilot עם תכשיר זה שכבר יצאו
לדרך.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.