האם אנו עומדים בפני מניעה ראשונית של סוכרת type 1 ? חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
השכיחות של סוכרת type 1 נמצאת בקו מתמיד של עלייה
בעשורים האחרונים, בעיקר בקרב ילדים מתחת לגיל 5 שנים. Patterson וחב' בסקירתם ב-Lancet משנת 2009, קבעו שבמדינות
אירופה הייתה עלייה שנתית ממוצעת של 3.9% בין השנים 1989 ל-2003.
בפילוח הנתונים נמצא שהעלייה השנתית
באבחון סוכרת type 1
באותן שנים הייתה בשיעור של 5.4% בילדים מגיל 0-4 שנים, עלייה של 4.3% בילדים בגיל
5-9 שנים, ועלייה של 2.9% בילדים בגיל 10-14 שנים. בשלושת קבוצות גיל אלו, נמצאו
לדוגמה בשנת 2005 באירופה 15 אלף מקרים חדשים של סוכרת, והצפי הוא שעל פי קו עלייה
עקבי זה במקרי סוכרת בילדים, בשנת 2020 יתגלו באירופה 24,400 מקרים חדשים.
אך בעשור האחרון נרשמה התקדמות בהבנת
הפתוגנזה של מחלה זו, וזיהוי הילדים הנמצאים בסיכון מוגבר לחלות בה. על פי Eisenbarth בהרצאת פרס Banting בו זכה בשנת 2010, בילדים
עם סיכון גנטי מופיעים נוגדנים עצמיים האופייניים לסוכרת, ולאחריהם מופיעים
תסמינים של אי-סדירוּת מטבולית, ובסופו של תהליך יש הופעה קלינית של סוכרת.
כאשר נבדקים מזוהים על ידי סמנים
גנטיים עוברים לשלב של הופעת לפחות שניים או יותר נוגדנים עצמיים האופייניים לסוכרת,
הסיכון שלהם לפתח סוכרת type 1
הוא של 75% במהלך 10 השנים לאחר הופעת נוגדנים אלה, והמחלה בלתי נמנעת עד 20 שנה
לאחר גילוי נוגדנים אלה.
קבוצת המחקר של Eisenbarth בקולוראדו פרסמה ביוני
2013 ב-JAMA תוצאות מחקר רב מוסדי
תלת-לאומי, בו נכללו 1,962 ילדים מקולוראדו, 2,818 ילדים מגרמניה ו-8,597 ילדים
מפינלנד. כל הילדים הללו היו בדרגת סיכון גנטית לסוכרת type 1, או כאלה עם נוגדנים
עצמיים כנגד אינסולין, נוגדנים עצמיים כנגדGAD או glutamic
acid decarboxylase, או נוגדנים עצמיים כנגד IA2 או insulinoma antigen 2.
מטרת המחקר הייתה לאבחן ילדים עם שניים או יותר נוגדנים עצמיים כנגד האנטיגנים
האמורים שפיתחו מחלה של סוכרת type 1.
ממצאי מחקר זה היו כדלקמן: המעבר לסוכרת type 1 במעקב של 10 שנים לאחר
גילוי מספר נוגדנים עצמיים ב-585 ילדים היה 69.7% בממוצע, ואילו ב-474 ילדים עם
נוגדן עצמי בודד כנגד אחד מהאנטיגנים שצוינו הופעת סוכרת במעקב של 10 שנים הייתה
של 14.5% בממוצע בלבד. הסכנה להופעת סוכרת עד גיל 15 שנה בילדים ללא כל נוגדנים
עצמיים כאלה, נקבע כ0.4% בלבד. כמו כן נמצא שהופעת סוכרת type 1 בילדים עם מספר נוגדנים
עצמיים כאלה, היה בגיל צעיר יותר אם נוגדנים אלה התגלו בהם מתחת גיל 3 שנים (סיכון
מוגבר ב-65%).
אך על פי Skyler בסקירתו משנת 2013 ב-Diabetes Medicine, הניסיונות לשנות או
למנוע את הופעת הנוגדנים כנגד האנטיגנים הרלוונטיים לסוכרת לא הוכתרו בהצלחה.
ניסיונות סרק אלה נעשו כחלק ממניעה ראשונית בפרק הזמן שלפני הופעת האוטו-נוגדנים,
או כחלק ממניעה שניונית בפרק הזמן שאחרי הופעת הנוגדנים. המטרה של התערבות ראשונית
ושניונית זו הייתה לחסום את התהליך החיסוני ובכך למנוע את התסמינים הקליניים של
סוכרת.
נסויי מניעה ראשונית התבצעו בתינוקות
עם סיכון גנטי גבוה, כאשר ההתערבות שנבחנה כללה מספר מניפולציות דיאטתיות שכללו
פורמולות החופשיות מחלב פרה או מאינסולין בקר, פורמולות המכילות תוספים כגון חומצת
אומגה-3 מסוג docosahexaenoic acid, דחייה של האכלת התינוקות במזון המכיל gluten, או מתן תוסף של ויטמין D.
ניסויי מניעה שניוניים נעשו בילדים וכן במבוגרים עם נוגדנים עצמיים
לאנטיגנים רלוונטיים לסוכרת. ההתערבויות שנוסו כללו nicotinamide, מתן זריקות אינסולין,
מתן פומי של אינסולין, תרסיס אפי של אינסולין, הזרקת glutamic acid
decarboxylase או מתן cyclosporine.
התקווה מאחורי גישה זו הייתה שתרפיה עם אנטיגנים הקשורים לסוכרת,
המוחדרים לגוף באופן שמעודד וויסות של המערכת החיסונית ולא עידוד אגרסיבי של מערכת
זו (שעלול לבוא לביטוי בשפעול של תאי T כנגד תאי β של הלבלב), עשויה להשיג הגנה מפני התגובה
האוטו-אימונית כנגד אותם אנטיגנים והקטנת הפגיעה בלבלב.
גישה זו של החדרת אנטיגן לגוף כדי למנוע מחלה אוטו-אימונית בה תקיפת
מערכת החיסון של הגוף את אותו אנטיגן המרכיב רקמות שונות, מהווה את המנגנון של
הפתוגנזה, ידועה זה מכבר.
לדוגמה, ב-1993 דווחו Trentham וחב' ב-Science, על החדרה דרך הפה של קולאגן type II, בגישה ניסויית של טיפול
ב-rheumatoid
arthritis . בניסוי אחר של Stern וחב' שהתפרסם ב-Proceedings of National Academy of Sciences USA בשנת 2010, הוחדר לעכברים
PLP או proteolipid
protein שהוא מרכיב במייאלין העוטף את האקסונים של תאי עצב, כדי למנוע בהם
את התסמונת הידועה כ-EAE או experimental allergic encephalomyelitis שהיא מחלת מודל בעכברים
לטרשת נפוצה באדם.
ואם מדברים על טרשת נפוצה (MS) יוזכר בחטף, שהטיפול התרופתי בקופקסון שזכה לפרסום רב, מבוסס אף
הוא על גישה של מולקולת "הסחה" או decoy molecule, שהיא קו-פולימר של
חומצות אמינו המגלות דמיון לרצף חומצות אמינו בחלבון הידוע כ-myelin basic protein או MBP שהוא מרכיב בסיסי של שכבת המייאלין.
הרעיון הוא שהזרקת קופקסון לגופם של חולי טרשת נפוצה מביאה את
הנוגדנים העצמיים הפתוגניים המגיבים עם MBP וגורמים להרס מייאלין, להגיב עם הקופקסון, ובכך להחליש את התגובה
הלא רצויה של נוגדנים אלה עם MBP.
סוכרת type 1 היא מחלה אוטו-אימונית שניתנת לגילוי באנשים ללא תסמינים על ידי
נוכחות של נוגדנים עצמיים לאיי בלוטת הלבלב (islet
autoantibodies) שם מיוצר אינסולין. נוגדנים עצמיים אלה עלולים להגיע לשיאם
בסביבות גיל שנה, כאשר הראשונים מופיעים נוגדנים עצמיים כנגד אינסולין, שהופעתם
כרוכה באופן מובהק עם הגנוטיפ HLA-DR4-DQ8 שנמצא ברוב הילדים המפתחים סוכרת type 1.
דרך אחת להתמודד עם הגישה של אימונו-תרפיה עם אנטיגנים "סוכרתיים"
היא להשתמש במושג של mucosal tolerance, בה האנטיגן "מוצג" לגוף דרך מחסומי ריריות של דרכי
הנשימה והעיכול העליונים, ובכך משרים תגובה חיסונית מתונה. כדאי להתעכב במלים
מעטות על המושג של mucosal tolerance לפיו החדרה של אנטיגן זר לגוף דרך רירית גסטרו-אינטסטינאלית,
ברונכיאלית או דרך רירית הנרתיק אינה משרה תגובה חיסונית רגילה.
מערכת החיסון של מחסומים ריריים בגוף, נתקלת למעשה ראשונה באינספור
אנטיגנים החודרים לגוף, שרובם אינם מזיקים, כמו חומרי מזון.
למרות שהקולטנים על פני לימפוציטים המזהים אנטיגנים אלה בהחלט פעילים,
מערכת החיסון של הריריות סובלנית כלפי אנטיגנים אלה. וכך, אנטיגנים שבדרך כלל
מסוגלים לעורר תגובה חיסונית כאשר הם מוזרקים לתוך הצירקולציה, הם אינם מעוררים
תגובה זו בחדירתם דרך ריריות הגוף.
במודלים בחיות נמצא שתאי T הספציפיים לאנטיגנים אחדים, עוברים אפופטוזיס בתגובה לבליעה של
כמויות גדולות של אנטיגנים אלה.
בסוכרת type 1 נוצל המושג של mucosal tolerance בניסויים למניעה שניונית
של המחלה, וכך Harrison
וחב' דווחו ב-Diabetes Care
משנת 2004 נקט בגישה של ריסוס אינסולין לתוך חלל האף באלה עם סיכון גבוה לחלות
בסוכרת type 1,
ובדומה Näntö-Salonen וחב' החדירו בריסוס אינסולין לאפם של ילדים עם
גנוטיפ HLA למנוע סוכרת type 1 על ידי
חסימת יצירת אוטו-נוגדנים המגבירים סיכון למחלה זו (Lancet משנת 2008). יחד עם זאת
ניסויים אלה לא הצליחו לעכב את הופעת תסמיני סוכרת.
באפריל 2015 התפרסם ב-JAMA מחקרם של Bonifacio וחב' מ-Dresden בו קבעו שיש לאינסולין במינון גבוה פוטנציאל של
מניעת סוכרת type 1
בילדים עם סיכון גבוה לסוכרת, על ידי שהתקבלה תגובה חיסונית אך לא נגרמה
היפּו-גליקמיה.
החוקרים הגרמנים, הודיעו שממצאים אלה
תומכים בצורך לניסוי ב-phase III
כדי לקבוע אם אינסולין הניתן פומית, עשוי למנוע יצירת נוגדנים עצמיים כנגד איי
הלבלב, וכן למנוע סוכרת בילדים בוגרים
יותר.
הניסוי בשם Pre-POINT היה ניסוי
כפול-סמיות, מבוקר כנגד פלצבו, שהוגדר כניסוי Pilot ב-phase1/2, שהתבצע בין השנים 2009-2013
בגרמניה, אוסטריה, ארה"ב ובריטניה, בו השתתפו 25 ילדים בגיל 2-7 שנים, שנמצאו
שליליים למציאות נוגדנים עצמיים לאנטיגנים של סוכרת, אל יחד עם זאת עם סיפור
משפחתי של סוכרת type 1,
וגנוטיפים ממשפחתHLA class II .
המעקב אחר ילדים אלה הסתיים בשנת 2013.
15 ממשתתפי הניסוי נבחרו באקראי לקבל
באופן פומי אינסולין, ו-10 מהילדים קיבלו פלצבו אחת ליום לתקופה של 3-18 חודשים.
תשעה מהילדים שקיבלו אינסולין חולקו
ל-3 קבוצות: שלושה קיבלו אינסולין במינונים עולים בין 2.5 ל-7.5 מיליגרם
עד 22.5 מיליגרם
אינסולין במינונים עולים של 7.5 עד 67.5 מיליגרם. עוד 6 ילדים חולקו ל-2 קבוצות:
שלושה מהם טופלו עם אינסולין בריכוז קבוע של 22.5 מיליגרם, וקבוצה נוספת של 3
ילדים קיבלו ריכוז קבוע של 67.5 מיליגרם. התגובה החיסונית אותה בחנו הייתה הופעת
נוגדנים מסוג IgG
בנסיוב או הופעת נוגדנים מסוג IgA
ברוק כנגד אינסולין, וכן נבחנה תגובה של שגשוג תאי T מסוג CD4+ בתגובה לטיפול באינסולין.
תגובה חיסונית לאינסולין נמצאה ב-2
מתוך 10 המטופלים בפלצבו (20%), ב-1 מתוך 6 ילדים המטופלים ב-2.5 מיליגרם של
אינסולין (16.7%), ב-1 מתוך 6 ילדים שטופלו ב-7.5 מיליגרם אינסולין (16.7%), ב-2
מתוך 6 ילדים שטופלו עם 22.5 מיליגרם אינסולין (33.3%) וב-5 מתוך 6 ילדים שטופלו
באינסולין במינון של 67.5 מיליגרם (83.3%).
השכיחות וסוג תופעות הלוואי לא היה
שונה מהותית בין אלה שקיבלו אינסולין לבין אלה שקיבלו פלצבו, ללא קשר למינון.
באף לא אחד מהילדים שקיבלו אינסולין
פומי הופיעה היפוגליקמיה, נתון חיוני נוסף מהבחינה הבטיחותית. מסקנת בעלי המחקר אם
כן היא שבילדים בסיכון גבוה של סוכרת type 1,
טיפול פומי יומי באינסולין במינון של 67.5 מיליגרם בהשוואה לפלצבו, הביא לתגובה
חיסונית כנגד אינסולין ללא גרימת היפוגליקמיה
תוצאות ניסוי זה ממריצות עריכת ניסוי phase III, על מנת לקבוע האם
אינסולין פומי עשוי למנוע יצירת נוגדנים עצמיים כנגד איי הלבלב, ולמנוע סוכרת
בילדים אלה.
נמשיך ונדון בגישה של טיפול פומי
באינסולין בגישה פרופילקטית למניעת סוכרת במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
