האם אמנם אנו צפויים לפריצת דרך בתחום הטיפול ב- מיאלומה myeloma עם דור חדש של נוגדנים חד-שבטיים?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בעשור האחרון היינו עדים להתקדמות בטיפול
במיאלומה נפוצה (multiple
myeloma)
שלא נצפתה בטיפולים בשום סוג אחר של סרטן.
שיפור בהבנת הפתוגנזה של המחלה, משולב בגילוי של סמנים (markers) של מפגע סרטני זה, הוליכו להגדרות חדשות של
המחלה ולשדרוג האבחון שלה   (Rajkumar וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014).
השיפור בתגובה לסוגי תרופות עדכניות, הביא להתפתחות של מה שנהוג לכנות מחלה שארית
מינימלית (Minimal residual disease) שהוא מצב בו מעט תאים סרטניים שורדים את הטיפול האנטי-סרטני ונותרים בגוף החולה.
ברוב המקרים, הימצאות תאים סרטניים אלה לא תזוהה בשיטות האבחנה
הקיימות, ולכן החולה יוגדר כנמצא ב"רגיעה" (רמיסיה), כאשר למעשה ישנם
בגופו עדיין תאים סרטניים חיים (Kumar וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2016).
אך חשוב יותר שמשך ההישרדות של חולים עם מיאלומה יותר מאשר הכפיל את עצמו, מה
שמיוחס בחלקו הגדול להכנסת הטיפול ב-lenalidomide
(שם מותג Revlimid) ו-bortezomib (שם מותג Velcade), החל משנת 2004 בהתנהלות עם מחלה זו.

בשנת 2013, אישר ה-FDA את הכנסתן לשימוש של 2 תרופות חדשות
במיאלומה נפוצה: האחת, pomalidomide שהיא למעשה אנלוג של lenalidomide, והאחרת, cerfilzomib המהווה מעכב של proteasome, ושתי תרופות אלו מגדילות של מאגר החלופות
הטיפוליות של הקלינאים (San Miguel
וחב' ב-Lancet
Oncology
משנת 2013, ו-Stewart וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015). 
יש לציין שכמו Velcade כן גם carfilzomib הם מעכבי proteasome, שהם חלקיקים הנמצאים בתאים רגילים וכן גם
בתאים סרטניים, שתפקידם לפרק לרכיבים קטנים חלבונים פגומים שאין בהם יותר צורך.
פרוטאזומים מבצעים גם פירוק של חלבונים שאינם פגומים, תהליך הנחוץ עבור שליטה
בפעולות חיוניות רבות של התא. הרכיבים הקטנים משמשים ליצירת חלבונים חדשים,
הנחוצים לתא. ניתן להתייחס לפרוטאזומים כרכיבים
חיוניים ל"מיחזור" החלבונים של התא.

כאשר מעוכבת פעילות הפרוטאזומים  מופר
האיזון הפנימי הנורמלי שבתוך התא, באופן  שתאים סרטניים מפסיקים להתחלק או
לייצר חומרים כימיים שמעוררים תאים סרטניים אחרים.
כמו כן, עיכוב של פרוטאזומים גרם למותם של תאים סרטניים. נראה כי תאים סרטניים
רגישים יותר להשפעות אלו מאשר תאים רגילים, כך שתאים סרטניים מתים בזמן שתאים
רגילים יכולים להתרפא.

בשנת 2015 אישר ה-FDA  ארבע תרופות חדשות:
א) panobinistat (שם מותג Farydak)  על פי San-miguel וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014, המהווה מעכב של האנזים histone deacetylase, או HDAC.

תכשיר זה גורם להאטה בגידול המואץ של התאים בנסיוב או אף למות תאים. זוהי התרופה
הראשונה ממשפחת מעכבי ה-HDAC המאושרת לטיפול במיאלומה
נפוצה. הבטיחות והיעילות של Farydak בשילוב עם בורטזומיב ו-dexamethasone הודגמה במחקר קליני שנערך בקרב 193
חולי מיאלומה נפוצה אשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים, כולל בורטזומיב ותרופה
אימונו-מודולטורית. המטופלים חולקו באופן אקראי לקבלת טיפול משולב ב-Farydak,  בורטזומיב  ו-dexamethasone או לאלה שטופלו עם בורטזומיב ו-dexamethasone בלבד. תוצאות המחקר הראו ששיעור
השרידות ללא התקדמות המחלה (progression-free survival)
היה 10.6 חודשים בקבוצה שקיבלה טיפול משולש עם Farydek לעומת 5.8 חודשים בקבוצה שקיבלה בורטזומיב
ו-dexamethasone בלבד.
כמו כן, שיעור התגובה (Response
Rate)
היה 59% בקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולש לעומת 41% בקבוצה שקיבלה בורטזומיב ו-dexamethasone בלבד.

ב) ixazomib (מעכב פומי של proteasome, ששם המותג שלו Ninlaro) (על פי Moreau וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016), הדגים מספר
יתרונות בניסוי phase III כפול-סמיות ומבוקר
כנגד פלצבו, אליו גויסו 722 חולים במיאלומה נפוצה שכבר טופלו עם תכשירים שונים
בעבר, ומחלתם עיקשת או נשנית. חולים אלה חולקו אקראית לקבל ixazomib פלוס lenalidomide–dexamethasone, או פלצבו פלוס lenalidomide–dexamethasone.  

תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן:
הישרדות ללא התקדמות המחלה הייתה משמעתית ארוכה יותר בקרב מטופלי ixazomib מאשר בקבוצת הפלצבו (20.6 חודשים לעומת 14.7
חודשים). שיעור התגובה לטיפול היה 48% בקבוצת התרופה לעומת 39% בקבוצת הפלצבו, ופרק
הזמן הממוצע של תגובה נמצא כ-20.5 חודשים לעומת 15.0 חודשים בקבוצת הפלצבו. שיעור
תופעות הלוואי החמורות היה דומה ב-2 הקבוצות: 47% בקבוצת ה-ixazomib ו-49% בקבוצת הפלצבו. שיעורי התמותה במהלך
הניסוי היו 4% בקרב נוטלי התרופה, ו-6% בקרב המטופלים בפלצבו.
תרומבוציטופניה בדרגות חומרה 3 ו-4 הייתה שכיחה יותר במטופלים עם ixazomib ונמצאה ב-12% וב-7% מהמטופלים בתרופה,
בהתאמה, לעומת 5% ו-4% בקרב מטופלי הפלצבו. פריחה עורית הופיעה ב-36% ממטופלי ixazomib לעומת 23% ממטופלי פלצבו, ושיעור המקרים של
נוירופתיה היקפית היה 27% בקרב המטופלים עם ixazomib לעומת 23% מקבוצת הפלצבו. הדיווח של
המטופלים על איכות החיים היה דומה בין 2 הקבוצות.

ג) elotuzumab (שם מותג Empliciti) הוא נוגדן חד-שבטי המיוצר בתאי אדם, המגיב
עם CD319 או SLAMF7 שהוא סמן של תאי פלזמה נורמאליים וממאירים
במיאלומה ממאירה (Lonial וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2008).
בניגוד ל-CD38 הנחשב לסמן המסורתי של
תאי פלזמה, SLAMF7 הוא סמן יציב בהרבה,
ומאפשר בידוד של תאי פלזמה ממאירים אפילו מדגימות תאים שנשמרו בקור. תכשיר זה משמש
לטיפול במקרים של מיאלומה נשנית (relapsed
multiple myeloma).
במאי 2014 העניק ה-FDA
ל-elotuzumab מעמד של "תרופה
פורצת-דרך" לטיפול במיאלומה נפוצה. ב-30 בנובמבר 2015 אישר ה-FDA את הטיפול בתכשיר זה לחולים עם מיאלומה
נפוצה, שכבר טופלו ב-1-3 תרופות קודמות ללא שיפור במצבם.
אך תרופה זו מומלצת לטיפול תוך ורידי משולב ביחד עם lenalidomide ו-dexamethazone. במאי 2016 קיבלה elotuzumab אור ירוק גם מהרשויות האירופיות EC/EU.

ד)  daratumumab
(שם מותג Darzalex) אושרה בנובמבר 2015 על
ידי ה-FDA לטיפול במיאלומה נפוצה,
ואושרה במאי 2016 על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) לאותה מטרה.
בארה"ב אושר התכשיר לטיפול בחולים 
שכבר קיבלו 3 מחזורי טיפולים עם תכשירים אחרים ללא הצלחה. Daratumumab הוא נוגדן חד-שבטי מסוג IgG1k ממקור של תאי אדם הנקשר בזיקה גבוהה לאנטיגן
CD38 המבוטא באופן ניכר על פני תאים סרטניים
האופייניים למיאלומה נפוצה (Lokhorst
וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 2015).
נוגדן זה משרה כנראה מוות מהיר של תאי-סרטן בתהליך של מות תאים מתוכנת או
אפופטוזיס, וכן הוא משרה מספר מנגנונים חיסוניים כולל ציטו-טוקסיות התלויה במשלים
(complement), פגוציטוזה וציטוטוקסיות
של תאי חיסון התלויה בנוגדן.

תוצאות ראשוניות מעודדות דווחו כבר ביוני 2012
מניסוי phase  I
ו-phase II , כאשר תכשיר זה ניתן
כטיפול יחידני ולא בשילוב עם תכשירים נוספים, במינון של 8 ו-16 מיליגרם/ק"ג
משקל גוף. במאי 2013 קיבל daratumumab
סטאטוס של "טיפול פורץ-דרך" ולפיכך קדימות בתהליך אישור התרופה. תרופה
זו קיבלה גם מעמד של "תרופה יתומה" מ-FDA ו-EMA.

באוקטובר 2016 מתפרסמים בכתב העת הרפואי המוביל New England of Medicine שני מחקרים המבוססים על
ניסויים קליניים אקראיים תחת הכותרת CASTOR
של Palumbo וחב', ו-POLLUX של Dimopoulos וחב', של יעילות הטיפול ב- daratumumabהמטופלים שכבר טופלו בעבר, אך המחלה נשנתה
בהם.

שני ניסויים אלה הראו תגובה טובה  יותר באופן משמעותי מבחינת אחוז התגובה ופרק
הזמן הממושך יותר של הישרדות ללא התקדמות המחלה, כאשר daratumumab ניתן במשולב עם הטיפול הסטנדרטי של bortezomib ו-amethasone בניסוי CASTOR, או במשולב עם הטיפול ב-lenalidomide-dexametasone בניסוי POLLUX). ההפחתה בסיכון להתקדמות המחלה בשני
הניסויים האמורים

בהשוואה לניסויים קליניים מוקדמים. בניסוי POLLUX השתתפו 569 חולים שכבר טופלו בעבר ללא
הועיל. בפרק זמן של מעקב ממוצע של 13.5 חודשים, נרשמו 169 מקרים של התקדמות המחלה
ומוות: בקבוצת המטופלים ב-daratutumab
נרשמו 53 מקרי מוות מהבין 286 מטופלים (18.5%), ואילו בקקרב המטופלים בקבוצת
הביקורת נפטרו 116 איש מתוך 283 מטופלים (41.0%).
עקומת Kaplan-Meier המבטאת את ההישרדות ללא
התקדמות המחלה לאחר 12 חודשי מעקב, נתנה ערך של 83.2% במטופלים עם daratutumab, לעומת 60.1% בקבוצת הביקורת. שיעור התגובה
לטיפול היה 43.1% בקרב מטופלי התכשיר החדש, לעומת 19.2% בקרב מטופלי הביקורת.
בקבוצת התכשיר החדש, ב-22.4% מבין המטופלים התוצאות היו מתחת לרף המוגדר כמחלה
שארית מינימלית (או תא סרטני אחד לכל 100,000 תאטי דם לבנים), בעוד שבקבוצת
הביקורת רק 4.6% היו בקטגוריה זו.

בניסוי CASTOR השתתפו 498 חולי מיאלומה, שחולקו לכאלה
שטופלו ב-bortezomib במינון של 1.3 מיליגרם למ2
שטח גוף, בשילוב עם dexamethasone במינון של  20 מיליגרם כקבוצת ביקורת, לעומת  קבוצת daratutumab במינון של 16 מיליגרם/ק"ג משקל גוף.

אין ספק שתוצאות הטיפול ב-daratutumab נראות מבטיחות, ואולי לא פחות מבטיחה
ההסתערות של חברות התרופות על פיתוח נמרץ של תרופות רבות אחרות על מנת להילחם באחת
ממחלות הסרטן הקשות ביותר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.