האטיולוגיה של סרטן הריאה

האטיולוגיה של סרטן הריאה

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

השפעת תזונה על התרחשות סרטן הריאה: המרכיבים במזון שזכו לתשומת הלב הרבה ביותר בהקשר לסרטן הריאה הם פירות, ירקות וחומרים נוגדי חמצון. המחקר התזונתי בהקשר זה ניזון על ידי הנחת היסוד שדיאטות עתירות נוגדי-חמצון, עשויות להגן בפני הנזק החמצוני ל-DNA, ובכך להגן בפני הופעת סרטן. מטבע הדברים המרכיבים העיקריים בקטיגוריה זו הם ויטמין A, סך קרוטנואידים, ביתא קרוטֶן וויטמין C. אך בניסיון לדון ביחסי הגומלין בין עישון, דיאטה וסרטן הריאה נתקלים בבעיה מוּבְנֵית. עישון סיגריות, כרוך באופן הדוק ביותר עם הרגלי חיים לא בריאים, כמו למשל תזונה לא מאוזנת או בריאה, ולכן קשה לעתים לדעת מה תרומתם של מרכיבי מזון "בלתי בריאים" להתחוללות סרטן הריאה, אצל מי שתרומת העישון למחלתו- חשובה עשרת מונים. אפילו צריכת ירקות, הנחשבת למפחיתה בסיכון להתרחשות סרטן הריאה כפי שנפרט בהמשך, עדיין עומדת בצילו של עשן הסיגריה ביכולתה למנוע את הופעת המחלה.

מסתבר שסקרים אוכלוסייתיים שבחנו צריכת פירות עדיין רחוקים מלהגיע למסקנה חד-ערכית, כאשר מספר הסקרים בו יוחסה לפירות השפעה מגינה בפני סרטן ריאה כמעט זהה למספר הסקרים בהם לא נמצאה כל השפעה כזו. באשר לירקות, כאן נראה לכאורה שיש להם השפעה חיובית: ב-12 מחקרים בהם בחנו בדיעבד השפעת צריכת ירקות על הופעת סרטן הריאות, נרשמה הפחתה בהתרחשות המחלה, חמישה מחקרים אחרים הראו השפעה מעטה, והשפעה מגינה של ירקות נמצאה ב-6 מחקרים בלבד. לעומת זאת, במחקרים פרוספקטיביים, בהם צריכת ירקות תוכננה באוכלוסייה בריאה, והתקיים מעקב לאורך שנים אחרי התחלואה הזו, נמצאה השפעה מגינה בשני מחקרים, רמזים צנועים יותר להשפעה מגינה בשני מחקרים נוספים וחוסר כל השפעה בשני מחקרים אחרים.

השפעת ויטמינים ותוספים אחרים: מסתבר שצריכה מוגברת של ויטמין A הייתה כרוכה בהתרחשות מופחתת של סרטן הריאה ב-11 מחקרים, אם כי 17 מחקרים אחרים לא הראו כל השפעה. גם רמת ויטמין A בנסיוב לא הראתה כל תלות או השפעה מגינה. לעומת זאת, התוצאות לגבי סך-קרוטנואידים, ביתא קרוטן וויטמין C היו יותר מובהקות לגבי יכולתם להגן בפני התרחשות מחלה זו. ב-18 מחקרים של תצפית קלינית נמצא שבצריכה מוגברת של קרוטנואידים היה כדי להמעיט בהתרחשות סרטן הריאה, לעומת 6 מחקרים בה לא נמצאה השפעה כזאת. גם לגבי ביתא-קרוטן נמצאה השפעה מגינה בצריכתו המוגברת ב-16 מחקרים, לעומת 5 מחקרים בהם לא נמצא כל השפעה. לגבי ויטמין C, הראיות פחות מובהקות: ששה מחקרים תומכים בהשפעה מגינה שלו בפני סרטן הריאה, בעוד שלושה מחקרים אינם תומכים בקשר כזה. לסיכום, גם אם יש רמזים שאכילה מוגברת של ירקות מפחיתה את התרחשות סרטן הריאה, אין בהם כדי להגיע למשנה סדורה. יתכן, וזו בהחלט סברה הולמת, שהאנשים הצורכים ירקות ברמה גבוהה, מוּדעים לצריכת "מזון בריא" גם לגבי מרכיביו האחרים, שעשויים כשלעצמם לתרום להגנה בפני התרחשות סרטן הריאה.

חשיפה לגורמי סיכון סביבתיים: מחקרים על אחוז המקרים של התרחשות הסרטן ריאה הנגרמים על ידי חשיפה למזהמים תעסוקתיים, הגיעו להערכה שבערך ב-9 עד 15% ממקרים אלה, חשיפה כזו תרמה את חלקה, ומגבירה את הסיכון לחלות במחלה זו בנוסף להיותו של החולה מעשן. לכן אין ספק שאלה העובדים במקומות עבודה ונחשפים לעטרן או לפיח (המכיל את הקרצינוגן בּנזוֹפירֶן) כמנקי-ארובות ואופים סיכונם ללקות בסרטן הריאה עולה. חשיפה תעסוקתית למספר מתכות הכוללות ארסן, כרום וניקל גם כן מסתכנים יותר בסרטן הריאה, אם כי בארצות מתפתחות יש ניטור קפדני והקפדה מוחלטת בהפחתת חשיפה כזו. חשיפה לאסבסט, שהוא קרצינוגן תעסוקתי-סביבתי מוכר העשוי להופיע במספר מצבי צבירה סיביים המכיל גבישים עדינים של מלחי החומצה הצורנית (silicate). עובדי תעשיית הטקסטיל שנחשפו רבות לאבק האסבסט באנגליה בשנות ה-50 לקו בסרטן הריאה פי-10 בהשוואה למי שלא נחשפו לאסבסט, כאשר בארה"ב העלייה בשיעור המחלה בין הנחשפים לאסבסט הייתה פי-7.

חשיפה לקרינה: סרטן הריאה כרוך בחשיפה לקרינה מייננת. שני סוגי קרינה רלבנטיים למחלה זו: קרינת רנטגן (x-rays) וקרינת גאמא מהקרינות עם אנרגיה קַוִית נמוכה, וקרינת נויטרונים וראדון המייצגות אנרגיה קַוִית גבוהה. ראדון הוא גז אינֶרטי הנוצר באופן טבעי מהיסוד הרדיו-אקטיבי רדיום בסדרת הדעיכה של אורניום. שני תוצרי דעיכה של ראדון משחררים חלקיקי אלפא, אשר בזכות המאסה והאנרגיה הגבוהה שלהם עלולים לגרום נזק ל-DNA בתאים של רקמת החיפוי האפיתליאלית של מערכת הנשימה. מחקרים בקרב כורים במחצבי אורניום איששו חשיפה לראדון כגורם לסרטן הריאה בהם. אך לא צריך להרחיק בחדירה למעבה האדמה כדי להיתקל בראדון. הוא נחשב כמזהם אויר החודר לבניינים דרך גז קרקעי, אם כי רמות הראדון בעיקר במרתפים נמוכה פי 50 עד 100 מזו שנחשפים לה הכורים במכרות אורניום. אף-על-פי-כן על פי הערכתNRC 15 עד 20 אלף פטירות מסרטן הריאה מדי שנה בארה"ב נגרמות מחשיפה לראדון.

ידע אפידמיולוגי המתייחס להשפעת קרינת X וקרינת גאמא על התרחשות סרטן הריאה מגיע משלושה מקורות: נתונים על אלה ששרדו את הפצצות האטומיות שהוטלו על יפאן, אלה הסובלים ממחלות כשחפת או ankylosing spondylitis המטופלים בהקרנות, וקבוצות תעסוקתיות בתחומים בהם יש חשיפה לקרינה. בין אלה ששרדו את הפצצות האטומיות בהירושימה ונגסאקי לקו עשרות שנים לאחר האירועים באוגוסט 1945 בתחלואה מוגברת של סרטן הריאה. לעומת זאת בחשיפה הרבה יותר נמוכה לקרינות עם אנרגיה מיינת נמוכה כמו בטיפולים בחולי שחפת לא נמצאה כל תאחיזה בינם לבין התרחשות סרטן הריאה. נראה אם כך שבניגוד לקרינה מייננת עם אנרגיה גבוהה, קרינות X או גאמא במינון נמוך, תורמות אך תרומה שולית להתרחשות סרטן הריאה.

זיהום אויר: ביום רגיל שואף אדם בוגר לריאותיו בממוצע כ-10 אלפי ליטר אויר. בכמות כה גדולה של אויר יש משמעות לקרצינוגנים פוטנציאליים לסרטן הריאה, גם אם ריכוזם נמוך מאוד, אם לוקחים בחשבון השפעות מצטברות וסף-פגיעה נמוך באנשים פגיעים מסיבות גנטיות ואחרות. אחד המאפיינים החשובים שנחקרו במרוצת השנים היא השפעת המגורים בערים מתועשות מודרניות עם נפח גבוה של כלי-רכב וזיהום אויר הנובע מהם, וכל הקשור בתופעת העִיוּר (urbanization). למרות מה שהיה אולי צפוי, עובדת היות האדם מתגורר בעיר מודרנית, אינה תורמת בהכרח באופן מובהק לתחלואה מוגברת בסרטן הריאה. מספר מחקרים אפידמיולוגיים בהם נמדדה רמת זיהום האויר, תוך התחשבות במאפיינים כגון גיל, עישון, ומעמד סוציו-כלכלי, ניסו להבהיר את סוגיית המגורים העירוניים וחלקה בתחלואה בסרטן הריאה.
במחקר של 6 ערים בארה"ב נמצא שהמגורים בעיר עם זיהום האויר הגבוה ביותר העלו ב-40% את הסיכון לתחלואה האמורה בהשוואה למגורים בעיר עם דרגת זהום האויר הנמוכה ביותר. מחקר אחר ייחס דווקא לריכוז הגפרה (סולפט) באויר משמעות בהגברת הסיכון לסרטן הריאה, אך לעומתו מחקר של החברה האמריקנית לחקר הסרטן (ACS) הידוע כ- CPS-1, שלל לאחרונה תרומה ניכרת של זיהום אויר אוּרבּני לתחלואה בסרטן ריאה. שוב נצטט את המחקר המאוד מצוטט של Doll ו-Peto משנת 1981 שקבע שרק 1-2% מכלל התחלואה מסרטן הריאה ניתן לייחס לזיהום אויר כללי. על פי 2 חוקרים אלה אין כלל להשוות בין כמות הקרצינוגנים הנשאפים מזיהום אטמוספרי כללי, לזו המגיעה ישירות מעשן סיגריות.

אם להתייחס לחשיפה לזיהום אויר בתוך מבנים (indoor), הדאגה היחידה במובעת במחקרים לא מעטים, היא משימוש בפחם להסקה או אף לבישול, במדינות אסיה שאמצעי החימום והבישול המודרניים עדיין לא נהוגים בהן. מחקרים בסין וב-Taiwan, ייחסו לחימום, בישול והסקה בפחם תרומה לרמה מוגברת יחסית של סרטן הריאה שם. אך מחקרים אלה עדיין שנויים במחלוקת שכן אחוז המעשנים בסין גבוה בין הגברים פי-2 מאחוז המעשנים במדינות המערב, ובדרגה כה גבוהה של זיהום אוויר מעשן סיגריות, ייחוס לזיהום מהסקה בפחם תכונות מסרטנות דורש נתונים הרבה יותר משכנעים ומרשיעים.

גורמים תורשתיים הקשורים לסרטן הריאה: העובדה שעישון מסיבי של סיגריות גורם לסרטן ריאה באחוז קטן של המעשנים, הובילה להנחה שקיימים גורמים אישיים או תורשתיים שקובעים בסופו של דבר, שראובן ילקה במחלה, ולעומתו שמעון המעשן אותו מספר שנים את אותה מכסת סיגריות, ובאותו סגנון עישון, יאריך ימים חף ממחלה. הניסיון לכרוך בפשטות את הסיכון ללקות בסרטן הריאה למאפיינים גנטיים משפחתיים אינו פשוט כלל ועיקר, ובהתאם למעלה מ-20 שנות מחקר בנושא עדיין לא הניבו מסקנה ברורה. עדיין לא זוהה, וספק אם אי-פעם יזוהה גן הוא קבוצת זנים, שפגם בהם גורם לסרטן הראיה, או לפחות מגביר את סיכויו של המעשן ללקות בסרטן זה. לא מדובר אם כך בהורשה מנדליאנית פשוטה בה פגם בגן אוטוזומאלי שולטני (דומיננטי) עלול ללגום למחלה או למפגע אחר, כמו במחלות גנטיות מובהקות בהן גן פגום גורם למחלה. גם הנתונים המצטברים לפיהם בין 3-6% מכל החולים בסרטן ריאות יש להם רקע משפחתי של מישהו שלקה במחלה, אינם מרשימים במיוחד, ולבטח אינם מצביעים על כך שאם הסב או האב לקו בסרטן ריאות גדולים סיכוייכם ללקות בה בפרט אם אתם מעשנים. אכן, מחקר גדול שנערך בארה"ב בו עקבו אחר 15,924 זוגות תאומים ממין זכר, לא מצא יותר תחלואה בקרב תאומים זהים בהשוואה לתאומים בלתי-זהים, כאשר אחד משני התאומים לקה בסרטן ריאה.

יש מחלות כסוכרת או מחלה קרדיו-וסקולארית ואף סרטן השד בהם הרקע המשפחתי ברור לאין ערוך. זאת ועוד, הניתוח האפידמיולוגי שמא סרטן הריאה מכה במשפחות מסוימות באופן מובהק יותר מאשר באחרות, נתקל במשוכה גבוהה: ידוע לכל שנגע העישון הוא בעל תבנית (pattern) משפחתית מובהקת ביותר, וניתן לדבר כמעט במושגים של שושלת (dynasty) בהם הורים עישנו כי הוריהם לפניהם אף הם עישנו, וכך מועבר "לפיד הסיגריה הבוערת" מאב לבנו או לבתו, בבחינת "אבות עישנו בוסר, וריאות בנים תכהינה", במובן שריאות המעשן כּהוֹת מכמות העטרן הדבקה בהם (ראה תמונה מצורפת). לכן כיוון שהגורם של עישון רווח במשפחות לדורותיהם, באופן שבני משפחה החיים בדירות אפופות עשן, סיכוייהם גדלים ללקות בסרטן הריאה כמעשנים פעילים אך גם כמעשנים פסיביים, וכך קשה יותר ניתוח סוּגיָת המשמעות התורשתית-משפחתית של תחלואה זו.

על מנת לנסות ולנתח את הגורמים המשפיעים על שלבים שונים ברצף הריאקציות המשתתפות ב"מסלול הקטלני" מרגע שאיפת עשן הסיגריה ועד להתחוללות סרטן הריאה, ולנסות לאתר בהם "השפעת גנטית", הבה נלמד את המסלול הזה. שלב א`-התמכרות לניקוטין המעודדת עישון סיגריות: עדיין לא נמצאו ראיות מובהקות לבסיס גנטי להתמכרות רבה או פחותה לניקוטין; שלב ב`- חשיפת הריאות לקרצינוגנים שבעשן הטבק כגון בנזופירן או NNK מביאה לשתי התרחשויות מנוגדות באופיין: קרצינוגנים אלה יכולים לעבור שפעול (activation) מטבולי על ידי אנזימים של המערכת הידועה כציטוכרום p450, ליצירת תוצרי-ביניים פעילים הנקשרים אל ה-DNA ויוצרים איתו תלכיד (adduct), ובכך גורמים לו נזק גנטי. שני אנזימים עיקריים של מערכת הציטוכרום,CYP1A1 ו-CYP2D6 נבחנו לגבי שוֹנוּת גנטית באוכלוסיות שונות, שמא יש גנוטיפ האופייני באלה הלוקים בסרטן ריאה, אך התוצאות בלתי פסקניות.
בייחוד נלמד האנזים CYP2D6 הקובע את התבטאות החומר debrisoquine הנחשב גורם סיכון מובהק לסרטן הריאה. אך במקביל יכולים הקרצינוגנים המגיעים מעשן הסיגריה להיות מורחקים ומטוהרים מן הגוף בהפרשה בעיקר בשתן בתהליך שנקרא detoxification, שאחראי לו אנזים מאוד מרתק הידוע כ-glutathione S-transferase ובקצרה GST. ידוע שלאנזים GST יש 4 צורות מובהקות שכינויין μ, α , π ו-θ. היו ניסויים שהראו שאנשים בעלי פעילות גבוהה במיוחד של צורת μ של האנזים GST הם דווקא בעלי סיכון נמוך יותר לחלות בסרטן הריאה, אך ההתלהבות הראשונית שככה שכן ניסויים של קבוצות מחקר אחרות לא איששו ממצא זה.

שלב ג`- עשוי אף הוא לפנות לשני מסלולי משנה: תיתכן פעולת תיקון של ה- DNA שנפגע קודם לכן בהיקשר אליו החומר הקרצינוגני המשופעל. פעולת תיקון זו המחזירה את חומצת הגרעין DNA לתיקנה, נעשית על ידי תוצר של הגן "המתקן" (repair gene) הידוע כ-XRCC1, ונמצא לכאורה שאנשים בעלי פעילות נמוכה של גן זה, הם בעלי סיכון גבוה יותר ללקות במחלה. מנגד, אם תלכידי ה- DNA עם המטבוליט הפעיל של הקרצינוגן לא עוברים "תיקון" הם נותרים בעינם וגורמים לנזק הגנטי האנוש כגון מוטציות ושינויים ב-DNA , ובעיקר בגנים חיוניים הידועים כ-RAS וכן MYC, וב-p53 המדכא סרטן, p16, וגם RB ובייחוד FHIT וגנים חיוניים אחרים, וכך מתחולל התהליך הקטלני של סרטן הריאה. אך מוקדם עדיין להעריך האם יש תאחיזה או נטייה גנטית לפגמים בגנים אלה. נראה אם כן שנחמתם של מעשנים שמא הם משתייכים גנטית לקבוצה "מועדפת" שסיכוייה קטנים יותר לחלות בסרטן הריאה אין לה בשלב זה על מה להתבסס. ועד שנדע מהם מכלול הגורמים הקובעים מדוע ראובן המעשן חולה במחלה זו, ושמעון המעשן נקי ממנה, עצתנו לשני אלה ולכל שאר המעשנים להרפות מהסיגריה, שהרי לגבי חלקה החמור בתחלואה זו, אין כל חילוקי דעות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע