פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
באונקולוגיה, פוליציטמיה ורה (להלן PV) נחשבת נאופלזמה פרוליפרטיבית נדירה בה מח העצם מייצר יותר מדי אריתרוציטים.
רוב המקרים נגרמים על ידי מוטציות בגן JAK2 (Tefferi וחב' ב-Blood Advances משנת 2017), המשחלפות חומצת אמינו בודדת בתוצר החלבוני מ-valine ל-phenylalanine בעמדה 617) (Regimbeau וחב' ב-Genes משנת 2022).
רוב הדאגות הבריאותיות הנובעות מ-PV נגרמות מהצמיגות הגדולה של הדם. תסמינים שכיחים כוללים גרד, ותחושת בעירה בידיים וברגליים המלווה בדרך כלל על ידי גוון אדמדם או כחלחל של העור. מטופלים עם PV הם בסיכון גבוה יותר לפתח gouty arthritis.
פתופיזיולוגיה:
PV שהיא פוליציטמיה ראשונית בה יש הגדלה בנפח של הכדוריות האדומות בדם, נגרמת פרוליפרציה נאופלסטית ומטורציה של אלמנטים אריתרואידיים, מגקריוציטיים וגרנולוציטיים לייצר מצב של panmyelosis שהיא מטפלזיה מיאלואידית עם מספר לא נורמלי של תאי דם בלתי בשלים הכרוכים עם מיאלופיברויס.
בניגוד לפוליציטמיה שניונית, PV כרוך ברמה נמוכה בנסיוב של ההורמון erythropoietin (להלן EPO).
במקום זאת, תאי PV נושאים לרוב מוטציות משפעלות בגן המקודד ל-tyrosine kinase, שהוא JAK2, הפועל במסלולים מאותתים של הקולטן של EPO, מה שגורם לתאים אלה לשגשג ללא קשר ל-EPO (Berlin ב-Seminars of Hematology משנת 1975).
משטח דם במקרה של PV
סימנים ותסמינים:
אריתרומללגיה היא תסמונת נדירה של PV. אריתרומללגיה הייתה ידועה בעבר מחלת מיטשל היא הפרעת כאב של כלי דם היקפיים נדירה בה כלי הדם, בדרך כלל בגפיים התחתונות או בידיים, נחסמים ונפתחים באופן תדיר ועקב כך הופכים להיפרמיים ומודלקים.
אריתרומללגיה יכולה להיות ראשונית, כתוצאה מפגם גנטי, או משנית, כתוצאה ממצב רפואי אחר. ישנם שני סוגים עיקריים של אריתרומללגיה: ראשונית או אריתרומללגיה משפחתית, העוברת בתורשה דומיננטית אוטוזומלית, או אריתרומללגיה ספורדית ושניהם עשויים להיות מסווגים כאריתרומללגיה של צעירים או של מבוגרים.
צורת הופעת הצעירה מתרחשת לפני גיל 20 ולעיתים קרובות אף לפני גיל 10. בעוד הגורם הגנטי לסוג הספורדי ולסוג המשפחתי של צעירים ידוע לרוב, אין ידע רב עבור הצורה המשפחתית של מבוגרים.
אריתרומללגיה ראשונית נגרמת על ידי מוטציה בגן של תעלת הנתרן SCN9A. אריתרומללגיה משנית יכולה לנבוע מנוירופתיה היקפית, מ-PV, מתרומבוציטמיה ראשונית, היפרכולסטרולמיה, הרעלת פטריות או כספית ומספר הפרעות אוטואימוניות. אריתרומללגיה עלולה להיגרם על ידי מספר מוגבר של צימות טסיות, הגורם לפקקות קטנות בכלי הדם של קצות הגפיים, ומגיבה היטב לטיפול עם אספירין (van Genderen ו-Michiels ב-Semiars in Thrombo Hemostat משנת 1997).
התסמינים העיקריים של אריתרומללגיה הם אדמומיות, נפיחות, כאב עמוק ברקמה הרכה ורגישות, יחד עם תחושת צריבה כואבת בעיקר בגפיים.
תסמינים אלו הם לרוב סימטריים ומשפיעים על הרגלים בשכיחות גבוהה יותר מאשר בידיים והתסמינים עשויים להופיע גם באוזניים ובפנים.
באריתרומללגיה ראשונית, ההתקפים יכולים להימשך בין שעה לחודשים בכל פעם ולהתרחש לעיתים מספר רב של פעמים במהלך היום.
ההתקפים מתרחשים לרוב בלילה, ובכך עלולים להפריע מאוד לשינה. טריגרים נפוצים להתקפים בשעות היום כוללים מאמץ גופני, חימום הגפיים הנגועות, צריכת אלכוהול או קפאין, וכל לחץ המופעל על הגפיים. התסמינים עשויים להופיע בהדרגה, ולעיתים לוקח שנים עד היותם מספיק חמורים כדי שהמטופלים יפנו לטיפול רפואי.
אריתרומללגיה היא מצב קשה לאבחון מכיוון שאין בדיקות ספציפיות למצב זה. עם זאת, צפיפות נימים ופרפוזיה נימית מופחתות נצפו במהלך התקף.
בדיקה נוספת שניתן לעשות היא להרים את רגלי המטופל בשכיבה, ולהבחין לשינוי מאדום לחיוור של צבע העור. הטיפול באריתרומללגיה ראשונית כולל טיפול בתסמיני הכאב ומניעה של טריגרים להתקפים. טיפול באריתרומללגיה משנית כולל טיפול במצב הרפואי הבסיסי שגרם לתופעה. קירור מכני של הגפיים על ידי הגבהתם עשוי לעזור.
תסמונת קלאסית של PV היא גרד, בעיקר לאחר חשיפה למים חמים, מה שעלול להביא להפרשה לא נורמלית של היסטמין (Steinman וחב' ב-British Journal of Dermatology משנת 1987, ו-Jackson וחב' באותו כתב עת מאותה שנה), או יצירה של פרוסטגלנדינים ((Fjellner ו-Hagermark ב-Acta Dermatologica Venereologica משנת 1979).
גרד זה מופיע ב-40% ממטופלים עם PV, ו-goudy arthritis מופיע ב-20% מתוכם. כיב פפטי שכיח אף הוא ב-PV, כנראה בגלל שחרור היסטמין מתאי פיטום (mast cells), אך יכול להיות קשור לרגישות מוגברת לזיהומים עם החיידק הגורם לכיבים, הליקובקטר פילורי (Torgano וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2002, van Genderen ו-Michiels ב-Seminars in Thrombosis Hemostasis משנת 1997). טחול מוגדל ונמוש במספר מטופלים (Lee וחב' ב-Journal of Korean Medical Science) נכרך עם המוטציה V617F ועם ההתפתחות של myelofibrosis.
האבחון של PV:
הקריטריונים האבחוניים של PV עברו עדכון על ידי ה-WHO בשנת 2016 (Daniel וחב' ב-Blood משנת 2016), כאשר הדגש הוא בדיקה היסטולוגית מדויקת שהוכחה כמנבא פרוגנוסטי טוב של המחלה.
במהלך הכינוס ההמטולוגי האירופאי בשנת 2016 נקבעו שלושה קריטריונים עיקריים לאבחון של PV (Verstovsek וחב' ב-Clinical Advances in Hematological Oncology משנת 2016):
1) ספירה גבוהה מאוד של אריתרוציטים המזוהה על ידי רמות מוגברות של המוגלובין או המטוקריט;
2) ביופסיה של מח עצם המראה רמת תאים גבוהה ואנומליות במגקריוציטים;
3) מוטציות בגן המקודד ל- Janus kinase 2 (להלן (JAK2.
לאלה עם PV יש בדרך כלל רמה מאוד נמוכה של אריתרופויאטין, שהוא גורם הגדילה המגביר יצירת אריתרוציטים, אך ממצא זה נחשב מאפיין אבחוני מינורי. מוטציה ב-JAK2, כרוכה בחוזקה עם PV (Baxter וחב' ב-Lancet משנת 2005, ו-Levine וחב' ב-Cancer Cell מאותה שנה).
בעוד שמוטציית JAK2 V617F מופעה ב-95% מהמטופלים עם PV, נצפו גם מוטציותJAK2 exon 12 (Jones וחב' ב-Nature Genetics משנת 2009).
מוטציית V617F אינה עוברת בהורשה, כי אם מתפתחת כמוטציה סומטית בתאי האב האריתרואידיים (Hirvonen וחב' ב-Clan Advances in Hematological Oncology משנת 2017).
חלק המטופלים עם PV מאבדים את האלל הנורמלי בתאים החולים באופן מוחלט ביחד עם הזרוע הקצרה של כרומוזום 9, כנראה כתוצאה מרקומבינציה מיטוטית הגורמת לאיבוד ההטרוזיגוטיות (Streiff וחב' ב-Blood משנת 2002). בה בשעה שמוטציית V617F היא לרוב אקראית, haplotype מורש מסוים של JAK2 כרוך אף הוא בהתפתחות המחלה. חולים עם PV שאינה מטופלת הם בעלי סיכון משמעתי ללקות בתסמונת Budd-Chiari המתבטאת בפקקת בוורידי הכבד).
הטיפול:
PV שאינו מטופל עלול להיות קטלני עם הישרדות ממוצעת של 1.5-3.0 שנים לאחר האבחון.
מחקרים הראו ששיעור ההישרדות הממוצע במקרי PV מטופלת נעים בין 10-20 שנה, כאשר רוב המקרים הם בבני 60 שנה ומעלה, כך שנראה שמקרים עם PV בהם יש טיפול חיים כמעט לאורך תוחלת החיים הנורמלית.
פלבוטומיה או ניקוז דם תכוף הוא אחד הטיפולים שעשוי להיות מלווה בטיפולים נוספים. הוצאת דם מהגוף משרה חסר בברזל ולפיכך ירידה ברמת ההמוגלובין/המטוקריט, והקטנת הסיכון ליצירת פקקות.
פלבוטומיה מתבצעת להביא את ההמטוקריט מתחת ל45% בגברים או 42% בנשים. ישנם מספר תכשירים המפחיתים את מספר האריתרוציטים בדם. אלה כוללים hydroxyurea (שם מותג Droxia) ואינטרפרון (,Interferon α 2b (Intron A בין היתר.
הנטייה של מספר קלינאים להימנע מכימותרפיה במידת האפשר, בעיקר במטופלים צעירים, היא תוצאה של מחקר המצביע על סיכון מוגבר של טרנספורמציה ל-AML או acute myelogenous leukemia (Björkholm וחב' ב- Journal of Clinical Oncology משנת 2011).
בה בשעה שטיפול עם hyroxyurea נחשב בטיחותי בהקשר זה, יש עדיין ויכוח בדבר הבטיחות לטווח ארוך של טיפול זה.
ישנן ראיות לכך שהתכשיר המקובל לטיפול בסרטן ריאות, erlotinib, יכול להוות חלופה טיפולית באלה עם PV עם מאפיינים גנטיים מסוימים (Li וחב' ב-Journal of Biological Chemistry משנת 2007).
תכשיר נוסף לטיפול ב-PV הוא ruxolitinib (שם מותג Jakafi) שהוא מעכב של Janus kinase 2 (Tefferi וחב' ב-Blood Cancer Journal משנת 2018). Ropeginterferon α-2b (שם מותג Besremi) אושר לטיפול במקרי PV באירופה בפברואר 2019, ובארה"ב בנובמבר 2021. גם אינטרפרון α2b- משמש כטיפול במפגע זה (Myleran).
אפידמיולוגיה:
PV מופיעה בכל קבוצות הגיל, למרות שהשכיחות גדלה עם הגיל, כאשר הגיל הממוצע של אבחון המחלה הוא 60 שנה בעוד שמחקר על ידי אנשי Mayo בחבל אולמסטד במינסוטה מצא שהגיל השכיח ביותר לאבחון PV הוא 70-79 שנה. סך המקרים בקרב אוכלוסיית מינסוטה הוא 1.9 מקרים לכל 100,000 שנות חיים, והמפגע הוא נפוץ יותר בגברים מאשר בנשים.
בברכה, פרופ' בן-סלע.
23/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
